IL TUMORE DELLA PROSTATA

CONSIDERAZIONI SULLA QUALITÀ DELLA VITA DEI PAZIENTI CON  CANCRO ALLA PROSTATA LOCALIZZATO

 Introduzione

L' aumento della speranza di vita dei pazienti con carcinoma prostatico localizzato ha fatto della qualità della vita ( QoL) dopo il trattamento una questione chiave per i sopravvissuti dell'APC. Il termine ' salute connessi qualità della vita ' ( HRQoL ) viene in genere utilizzato per fare riferimento all'impatto che la malattia e il trattamento hanno sul benessere fisico , emotivo e sociale funzionamento di una persona , compreso il funzionamento giornaliero. HRQoL è un risultato centrato sul paziente, che è valutato dal paziente stesso, in particolare per quanto i medici spesso sottovalutano l'impatto della malattia e del trattamento sulla vita dei loro pazienti. In PCa , dell'HRQoL viene di solito divisa in questioni PCA- specifici e PCA - generali. HRQoL PCA- specifico si riferisce al risultato specifico malattia dei PCA , tra cui urinarie , intestinali e funzionamento sessuale . HRQoL PCA- generale, si riferisce alle questioni generiche di benessere , tra cui fisica, funzionamento sociale , emotivo e cognitivo , vitalità / affaticamento, dolore , stato generale di salute , qualità di vita globale e soddisfazione di vita. HRQoL viene misurata utilizzando questionari standardizzati , che raccolgono i dati paziente-centrica e fornire una valutazione oggettiva e la percezione di entrambi i domini generici e specifici di malattia . Diversi questionari HRQoL completi sono stati sottoposti a validazione e sono stati utilizzati per misurare i primi risultati prostatico stadio . I questionari utilizzati più frequentemente sono la EPIC ( Expanded Prostate Cancer Index Composite ) , gli indici Sintomo costruite da Clark e Talcott , e il modulo allegato alla prostata per l' EORTC - QLQ C30. Varie forme di terapie hanno impatti diversi sulla HRQoL . Un confronto tra le terapie contemporanee più comuni per CaP localizzato ( prostatectomia radicale , brachiterapia , radioterapia esterna del fascio e la sorveglianza attiva) è necessario informare i pazienti circa le opzioni di trattamento e di affrontare le preferenze individuali del paziente per i vari risultati possibili . C'è ancora molto pochi dati oggettivi circa dell'HRQoL per il trattamento CaP , soprattutto a causa della mancanza di studi prospettici .
 

 

La sorveglianza attiva

 

Anche se la sorveglianza attiva evita gli effetti correlati al trattamento, esso comporta un aumentato rischio di disagio psicologico, che può avere effetti significativi sul dell'HRQoL del paziente. Ci sono alcuni fattori di rischio per i pazienti che non possono fare bene la sorveglianza attiva. Questi fattori includono la percezione del paziente che il medico sta facendo la maggior parte del processo decisionale, una scarso controllo sulla  salute fisica, un elevato nevrosismo ( ansia) , e un valore elevato di PSA. Tutti questi fattori sono stati trovati ad avere una significativa associazione positiva con i punteggi più bassi HRQoL nell'analisi multivariata. Ansia e stress non sono aumentati e sono rimasti bassi nei primi 9 mesi di sorveglianza negli uomini arruolati nello studio di sorveglianza PRIAS attiva. Ulteriori ricerche con un più lungo follow- up è necessario per definire l'entità degli effetti negativi della sorveglianza attiva su dell'HRQoL ( LE : 1b). I dati provenienti da un RCT su ansia confronto WW e RP  hanno trovato che la depressione, il benessere e lo stato psicologico non erano significativamente differenti tra i gruppi di trattamento, anche se erano sistematicamente inferiore nel gruppo trattato ( LE : 1b ). Oltre al disagio psicologico , gli uomini lasciati senza cure anticancro possono avere un più alto livello di sintomi urinari irritativi - ostruttiva rispetto ai pazienti trattati con RP o RT a 12-36 mesi di follow - up  : (LE 2b ).
 

Prostatectomia radicale

Numerosi studi hanno dimostrato che la RP ha un significativo effetto negativo sulla QoL domini multipli , tra cui un punteggio inferiore sessuale funzione , minore funzione urinaria e incontinenza punteggi , e un dell'HRQoL fisica inferiore . Nel Prostate Cancer Outcomes Study ( PCOS ) , 8,7 % degli uomini a 24 mesi sono stati disturbati da una mancanza di controllo urinario e il 41,9 % ha riferito che la funzione sessuale era un problema moderato- grande nella loro vita quotidiana. Funzione sessuale e interesse sono i due domini prostatico specifico che declinano più dopo l'intervento chirurgico e rimangono più colpiti dopo 1 anno. Il recupero di disfunzione sessuale e incontinenza urinaria avviene su 2 a 3 anni. Sanda et al. ha recentemente riportato che l'incontinenza urinaria era al massimo 2 mesi dopo l'intervento chirurgico , dopo di che è migliorata in molti pazienti. Ad 1 anno dopo RP , il 26 % dei pazienti ha riferito che la funzione sessuale è stato un ' grande problema ' , mentre il 76 % ha dichiarato che l'incontinenza urinaria è un problema ' piccola ' o ' nessun problema ' ( LE : 2a) . Sebbene alcuni progressi sono stati fatti che aiutano a ridurre questi effetti collaterali, come nerve- sparing RP o prostatectomia radicale robot-assistita ( RALP ) , il loro impatto sulla HRQoL rimangono controverse . Preservare i fasci neurovascolari riduce l'incidenza di impotenza, e può anche contribuire a migliorare la funzione urinaria. Sia RALP e RP aperto hanno dimostrato esiti funzionali paragonabili e dovrebbero quindi teoricamente avere punteggi HRQoL simili. Altri domini HRQoL generali che possono essere interessati dopo l'intervento chirurgico inclusi dolore ed energia. Diversi studi hanno dimostrato che il dolore e l'energia peggiorano immediatamente post- RP , ma di solito migliorano entro 12 mesi. Una nuova metodologia per la segnalazione risultati dopo RP è stato proposto di recente : il cosiddetto Trio in ordine  e pentafecta. Il nuovo metodo combina importanti risultati, tra cui la continenza , la potenza e il controllo del cancro ( tripletta ) e le complicanze peri -operatoria e positivi tassi di margini chirurgici ( pentafecta ) . Tassi Pentafecta riflettono le aspettative del paziente post- operatorio e la soddisfazione maggiore precisione e può essere utilizzato in consulenza pazienti con carcinoma prostatico clinicamente localizzato . L'utilizzo dei risultati Trifecta e pentafecta nella valutazione dell'HRQoL post- operatorio ha bisogno di ulteriori conferme.

 

La radioterapia

 

Con la radioterapia a fasci esterni radioterapia ( EBRT ) e il tasso basso dosaggio ( LDR ) I pazienti sottoposti a brachiterapia EBRT e dello iodio 125 LDR brachiterapia possono avere urinaria , sessuale e disfunzione intestinale dopo il trattamento. Entrambi i metodi possono causare sintomi minzionali irritativi , come l' urgenza , frequenza e incontinenza da urgenza , che influenzano negativamente la funzione urinaria generale e HRQoL . La grave tossicità acuta più predominante dopo brachiterapia LDR è ritenzione urinaria che richiede il cateterismo . Roeloffzen et al.  hanno riportato che la ritenzione urinaria acuta dopo brachiterapia LDR avviene in 8-10,2 % dei pazienti ed ha un significativo impatto negativo sulla HRQoL dei pazienti fino a 6 anni dopo il trattamento , sia in termini di misure di QoL globali e punteggi dei sintomi urinari ( LE : 3 ) . Uno studio multicentrico prospettico ha mostrato che gli effetti della radioterapia esterna sui sintomi urinari erano risolti a 12 mesi e migliorata rispetto al basale a 24 mesi. Nello stesso studio , i pazienti nel gruppo brachiterapia LDR riferito svantaggi significativi nella irritazione urinaria o di ostruzione e l'incontinenza rispetto al basale . Incontinenza dopo brachiterapia LDR è stata riportata dal 4-6 % dei pazienti a 1-2 anni dopo il trattamento . Diciotto per cento dei pazienti nel gruppo brachiterapia LDR e l'11 % di quelli nel gruppo radioterapia esterna riferito angoscia moderata o peggio da sintomi urinari generale ad 1 anno ( LE : 3 ) . E 'stato dimostrato che sia la radioterapia esterna e brachiterapia LDR hanno un impatto significativo sulla intestino e domini HRQoL rettali. Problemi intestinali / rettale sembrava avere un impatto globale quasi importante come quella del dominio urinaria. L'insorgenza dei sintomi si è verificata durante o subito dopo il trattamento , e talvolta persistito nel follow - up . Sanda et al. segnalato l'urgenza rettale , frequenza , dolore , incontinenza fecale , o angoscia ematochezia causate relative alla funzione intestinale nel 9% dei pazienti ad 1 anno dopo la radioterapia esterna o brachiterapia LDR. In uno studio osservazionale retrospettivo di incontinenza fecale in 143 uomini , che avevano ricevuto LDR brachiterapia per carcinoma prostatico localizzato , il 13,2 %  dei pazienti a 2 anni ha riferito che l'incontinenza fecale è stato urtando la loro capacità di partecipare alle attività quotidiane . L'analisi multivariata ha suggerito che i sintomi intestinali e rettali erano meno profonde , dopo brachiterapia LDR che dopo EBRT  ( LE : 2a) . Roeloffzen et al.  hanno riportato un aumento statisticamente significativo deterioramento dell'HRQoL nei pazienti trattati con iodio -125 brachiterapia LDR a 6 anni per i sintomi urinari , sintomi intestinali , dolore, funzione fisica , e l'attività sessuale . Tuttavia , la maggior parte di questi cambiamenti non erano clinicamente rilevante . Colonne sonore HRQoL tornati ai valori basali circa a 1 anno e sono rimasti stabili fino a 6 anni dopo il trattamento . Le uniche variazioni clinicamente rilevanti avvenuti nel funzionamento emotivo e l'attività sessuale . Peggio intestinale e la funzione urinaria possono giocare un ruolo più forte della funzione sessuale nel predire dell'HRQoL fisica ed emotiva complessiva del paziente. I parametri di trattamento moderni , come la 3 - D conformazionale o radioterapia ad intensità modulata ( IMRT ) , possono essere in grado di ridurre l'impatto delle EBRT sui sintomi intestinali , ma questo non è ancora stato dimostrato in un ambiente multicentrico . Intervento dietetico non ha avuto statisticamente significativo impatto positivo sugli effetti collaterali gastrointestinali o altri aspetti della HRQoL in pazienti sottoposti a RT  ( LE : 1b) . Sanda et al. ha dimostrato che adiuvante soppressione degli androgeni aggravato gli effetti negativi di radioterapia esterna o LDR sulla sessualità e vitalità. Gli effetti negativi della terapia ormonale adiuvante hanno dimostrato in altri studi . Il significativo peggioramento della funzione intestinale con l'aggiunta di ormoni per radioterapia esterna è stato mostrato a 12 e 24 mesi dopo il completamento della radioterapia. Tra i domini generali , la fatica era comunemente riportata di seguito EBRT . Tuttavia , a condizione che la stanchezza era temporanea , che non sembra essere emotivamente stressante per la maggior parte degli uomini. Gli uomini trattati con brachiterapia interstiziale LDR sembravano mostrare solo lievi cali dell'HRQoL generale. Cali stato fisico e funzionali sono stati segnalati nei primi mesi dopo l'impianto , ma i livelli pretrattamento di funzione sono ripreso dalla maggior parte degli uomini ad 1 anno dopo l'impianto.
 

Confronto di HRQoL tra modalità di trattamento

I limiti di tutti gli studi pubblicati che valutano la qualità di vita includono la mancanza di randomizzazione al trattamento e quindi la presenza di bias di selezione, che possono influenzare i risultati. Così, le informazioni riguardanti esito comparativa si basa in gran parte sui risultati delle coorti non randomizzati osservazionali . Confronto trattamento richiede un lungo follow- up , in quanto le misure di QoL possono cambiare con il tempo. Ci sono poche prove che sono diretti a confronto diverse modalità di trattamento . Gli studi che riguardano problematiche di HRQoL generale (funzione fisica , funzione di ruolo , funzione sociale , benessere emotivo , dolore del corpo , la salute generale , o vitalità / energia ) hanno trovato alcune differenze tra i vari trattamenti per la malattia clinicamente localizzato. Negli studi longitudinali , gli uomini trattati con radioterapia sia a chirurgia ed hanno riportato delle declini in funzione di ruolo e vitalità / energy subito dopo il trattamento , con gli uomini trattati chirurgicamente segnalato la più erettile. Tuttavia la maggior parte degli uomini la funzione recuperati entro il 1 ° anno dopo il trattamento . La presenza di condizioni psichiatriche di comorbidità ( cioè prima storia psichiatrica , abuso di alcool , abuso di droghe ) e l'esperienza del dolore dopo il trattamento sono stati considerati alcuni fattori di rischio per poveri HRQoL generale negli uomini dopo il trattamento per il cancro alla prostata localizzato. La PCOS è stato il primo studio prospettico ha riferito che presenta i risultati di QoL specifico trattamento per i pazienti prostatico a 5 anni dopo la diagnosi iniziale. La coorte consisteva di uomini con nuova diagnosi di carcinoma prostatico localizzato trattati con RP ( n = 901 ) o EBRT ( n = 286 ) . A 5 anni dopo la diagnosi , la funzione sessuale generale è diminuita in entrambi i gruppi a circa allo stesso livello , soprattutto a causa di un continuo declino della funzione erettile nei pazienti EBRT tra gli anni 2 e 5 . Tuttavia, la disfunzione erettile è più frequente nel gruppo RP ( 79,3 % vs 63,5 % , rispettivamente) . Circa il 14-16 % di RP e il 4% dei pazienti EBRT sono incontinenti a 5 anni . Intestinale urgenza ed emorroidi dolorose erano più comuni nel gruppo radioterapia esterna ( LE : 2a) . Madalinska et al. valutato gli effetti collaterali di RP e EBRT in 278 pazienti dello studio ERSPC alle 6 e 12 mesi successivi al trattamento. Pazienti RP riportato incidenze significativamente più elevati di incontinenza urinaria ( 39-49 % ) e la disfunzione erettile ( 80-91 % ) rispetto ai pazienti di radioterapia ( 6-7 % e 41-55 %, rispettivamente) . Problemi intestinali ( urgenza ) colpite 30-35 % del gruppo EBRT contro il 6-7 % del gruppo RP ( LE : 2a) . Downs et al. misurato l'impatto di LDR brachiterapia da sola su HRQoL generale e dell'HRQoL specifico per la malattia rispetto ai pazienti trattati con RP. Gli autori hanno studiato 419 uomini dal database CaPSURE , il cui primo trattamento è stato LDR brachiterapia ( n = 92) o RP ( n = 327 ) . I pazienti trattati con brachiterapia LDR o RP non differivano notevolmente nella dell'HRQoL generale dopo il trattamento . Entrambi i gruppi di trattamento hanno mostrato una compromissione funzionale precoce nella maggior parte dei domini generali , con i punteggi di ritorno o si avvicina al basale nella maggior parte dei domini a 18 e 24 mesi dopo il trattamento . I pazienti trattati con brachiterapia LDR avevano punteggi funzione urinaria significativamente più alti a 0-6 mesi dopo il trattamento ( 84,5 % ) rispetto ai pazienti trattati con RP ( 63,3 % ) . Urinario fastidio punteggi non erano significativamente differenti ( 67,7 % vs 67,4 % , rispettivamente) . Entrambi i gruppi di trattamento hanno mostrato una diminuzione della funzione sessuale che non tornano a livelli di pretrattamento ( LE : 2a) . Uno studio multicentrico che ha confrontato tutti e tre i trattamenti ( RP , EBRT , LDR brachiterapia ) in una longitudinale prospettico di coorte è stato condotto da Talcott et al. In 417 uomini , gli autori hanno valutato urinarie , intestinali e la funzione sessuale da prima del trattamento primario a 24 mesi dopo . L'incontinenza urinaria è aumentata bruscamente dopo RP , mentre problemi intestinali e urinarie irritazione -ostruzione avvenuti dopo radioterapia esterna e brachiterapia LDR . Funzione sessuale gravemente peggiorata subito dopo l'intervento chirurgico e poi migliorato, mentre la funzione sessuale hanno continuato a diminuire dopo che entrambi i trattamenti radioterapici . E 'stato dimostrato che un paziente chirurgico , che è impotente a 3 o 12 mesi dopo la chirurgia , può aspettarsi di avere una speranza realistica di miglioramento mentre i pazienti EBRT impotenti probabilmente non dovrebbe. Non vi è stato alcun cambiamento nella funzione urinaria e piccolo cambiamento nella funzione generale intestinale dopo 12 mesi . I dati hanno mostrato che un paziente con disfunzione intestinale a 12 mesi dopo la radioterapia esterna può aspettarsi un miglioramento modesto , con andamenti divergenti dei singoli sintomi. Diarrea continuerà a placarsi, ma ci saranno pochi cambiamenti in tenesmo ed urgenza rettale , ed episodi di sanguinamento rettale diventerà più diffuso ( LE : 2a) . Uno studio prospettico multicentrico su 435 pazienti con un più lungo follow- up di 36 mesi è stato riportato da Pardo et al.  Lo studio ha confermato che c'è stato un cambiamento a lungo termine effetti negativi , ad esempio un aumento degli effetti avversi urinari legati dopo la radioterapia esterna o effetti collaterali sessuali con brachiterapia LDR , che tendeva a ridurre le differenze tra i trattamenti nel corso del tempo . Tuttavia , questi cambiamenti sono stati solo lievi . In accordo con altri rapporti , il gruppo RP- trattati hanno mostrato una maggiore deterioramento della incontinenza urinaria e la funzione sessuale , ma ha migliorato i risultati irritativi - ostruttiva delle vie urinarie rispetto al gruppo LDR brachiterapia . Nei pazienti con sintomi urinari irritativi - ostruttiva al basale , il miglioramento è stato osservato nel 64 % di quelli trattati con nerve- sparing RP . Intestino più alti peggioramento è stato osservato nel gruppo ERBT , con il 20 % dei pazienti che hanno riportato sintomi intestinali. Differenze rilevanti tra i gruppi di trattamento hanno persistito fino a 3 anni di follow - up (LE : 2a) . L'American College of Surgeons Oncology Group fase III chirurgico di prostatectomia Versus Interstitial Radiation Intervention Trial RP rispetto e brachiterapia LDR , ma è stato chiuso dopo 2 anni a causa della scarsa competenza. Crook et al. ha recentemente riportato la dell'HRQoL ad una media di 5,3 anni per 168 uomini di prova ammissibili , che o hanno scelto o sono stati assegnati in modo casuale a RP o brachiterapia a seguito di una sessione di formazione multidisciplinare. Non ci sono state differenze di intestino o domini ormonali . Tuttavia, gli uomini trattati con brachiterapia LDR ha ottenuto un po 'meglio nel dominio QoL urinario ( 91.8 vs 88.1 , p = 0.02 ) e sessuale ( 52,5 vs 39,2 , p = 0.001 ) di dominio , e la soddisfazione dei pazienti ( 93,6 vs 76,9 % , p < 0.001 ) . Va notato che l'assegnazione trattamento era casuale in solo il 19% dei casi ( LE : 2a ). Uno studio basato sulla popolazione ha studiato la relazione tra la presenza di vie urinarie , intestinali o disfunzioni sessuali e QoL globale nei sopravvissuti PCA Norvegia compresi gli uomini che non hanno avuto alcun trattamento attivo . Gli uomini che avevano subito RP segnalato più incontinenza urinaria ( 24%) rispetto agli altri gruppi di trattamento , ma ha avuto il più basso livello di sintomi irritativi - ostruttiva delle vie urinarie moderate o gravi . Gli uomini del gruppo ' nessun trattamento ' ha avuto il più alto livello di sintomi urinari irritativi - ostruttiva moderata o grave . Uomini che avevano subito RT riportato livelli più elevati di sintomi irritativi intestinali e perdita fecale rispetto al gruppo RP e il gruppo non - trattamento. In tutti i gruppi di trattamento , scarsa pulsione sessuale e poveri funzione erettile erano comuni , con uomini trattati con RP segnalato la più alta prevalenza della funzione erettile poveri ( 89 % ) . La presenza di sintomi urinari irritativi - ostruttiva e scarsa pulsione sessuale erano indipendentemente associati con un basso QoL globale nelle analisi multivariate . L' uso di farmaci per la disfunzione erettile non è risultato significativamente associato con la QoL globale ( LE : 2b) . La qualità di vita del coniuge o del partner di un paziente può essere ridotto a causa del loro coniuge o partner di ricevere un trattamento per PCa . In uno studio prospettico , multicentrico , studio di più di 1200 pazienti e 625 i coniugi o partner, angoscia associata alla disfunzione erettile del paziente è stata riportata dal 44 % dei partner del gruppo RP , il 22 % di quelli nel gruppo radioterapia esterna e 13 % di quelli nel gruppo brachiterapia LDR . Dopo RP , incontinenza urinaria è stata osservata , ma irritazione urinaria e ostruzione migliorato, in particolare in pazienti con prostate grandi . I sintomi correlati al trattamento sono stati effettuati peggiore da obesità , di grandi dimensioni della prostata , alta prostatico specifico punteggio antigene e l'età avanzata ( LE : 2a) . Malcolm et al. hanno riportato uno studio a singolo istituto confrontando i risultati della chirurgia ( RP , RALP ) , LDR brachiterapia e criochirurgia ablazione della prostata ( CSAP ) con un relativamente breve follow - up di 24 mesi. L' HRQoL dei pazienti trattati con brachiterapia LDR e CSAP è stato associato con una maggiore funzione urinaria e maggiore fastidio punteggio rispetto ad aprire RP e RALP . LDR brachiterapia è stato associato con una funzione sessuale sempre maggiore fastidio punteggio rispetto a tutte le altre modalità di trattamento . Purtroppo , lo studio ha utilizzato il questionario UCLA -PCI , che manca di elementi per la valutazione dei sintomi urinari irritativi , che sono spesso osservate nei pazienti dopo brachiterapia LDR. Questo potrebbe essere compromessa significativamente i risultati della valutazione dell'HRQoL (LE : 3 ). In conclusione , molti uomini trattati per carcinoma prostatico clinicamente localizzato potranno verificarsi alcuni problemi di post -trattamento che possono influenzare la loro vita quotidiana . Ogni paziente ha quindi determinare quale profilo di effetti collaterali ( 32) è più accettabile per loro quando prendere una decisione circa il trattamento.

Definizione di trattamento curativo nel tumore della prostata

Il trattamento curativo è definito come la prostatectomia radicale o la radioterapia , sia dalla radiazione esterna del fascio o una tecnica interstiziale, o qualsiasi combinazione di questi. Le opzioni di trattamento alternativi che non sono pienamente stabilite, come HIFU , non hanno una , convalidato PSA - cut - point ben definito per definire fallimento biochimico ma generalmente seguire i contorni indicati di seguito.
 

Perché follow- up ?

La prima domanda a cui rispondere è : ' Se il danno dopo il trattamento curativo è così comune ,  vale la pena eseguire il follow up? ' La risposta a questa domanda è sicuramente 'sì' . Le recidive si verificano in un numero considerevole di pazienti che hanno ricevuto il trattamento con l'intento di curare in vari momenti dopo la terapia primaria . La seconda domanda a cui rispondere è : ' Qual è il motivo per il follow- up ? ' Ragioni possono variare a seconda del trattamento accordato , l'età del paziente , co - morbilità e propri desideri del paziente . In generale, i pazienti che ricevono la terapia curativa possono essere seguiti per uno dei seguenti motivi: • buona cura del paziente responsabile;

• possibilità di trattamento di seconda linea con intento curativo ;

• possibilità di precoce terapia ormonale dopo il fallimento ; • come parte di un protocollo di studio .

Come eseguire il follow- up ?

Le procedure indicate a visite di follow - up variano a seconda della situazione clinica . Gli esami discussi sotto sono abitualmente utilizzati per la rilevazione di progressione CaP o malattia residua . Il livello di PSA , DRE e alla fine , sono le uniche prove che devono essere effettuate sistematicamente . Una storia specifica per la malattia dovrebbe essere obbligatoria ad ogni visita di follow- up e dovrebbe includere aspetti psicologici , segni di progressione della malattia e le complicanze correlate al trattamento . Gli esami utilizzati per la valutazione delle complicanze correlate al trattamento deve essere individualizzato e sono oltre la portata di queste linee guida . Gli esami usati più spesso per il cancro - correlata follow - up dopo l'intervento chirurgico curativo o radioterapia sono discussi di seguito .
 

 Il monitoraggio

La misurazione del livello di PSA PSA è una pietra miliare nel follow- up dopo il trattamento curativo . Vi è una differenza di quello che può essere previsto dopo prostatectomia radicale e la radioterapia , ma PSA reiterazione precede quasi sempre recidiva clinica dopo ciascun trattamento , in alcuni casi da molti anni. Si raccomanda che l'accertamento di un singolo, elevata, il livello di PSA sierico dovrebbe essere riconfermato prima della terapia di seconda linea viene avviato esclusivamente sulla base del prospetto PSA .
 

 Definizione di progressione del PSA

Il livello di PSA al quale definire fallimento del trattamento varia tra i casi di prostatectomia radicale e casi di radiazione trattata. A seguito di prostatectomia radicale retropubica, due valori consecutivi di 0,2 ng / ml o superiore sembrano rappresentare un consenso internazionale che definisce cancro ricorrente. Altri autori hanno sostenuto per un ancora più elevato cut-off di 0,4 ng / mL per definire meglio i pazienti con un alto rischio di progressione clinica. E 'stato dimostrato che i pazienti con un livello di PSA tra 0,1 ng / mL e 0,2 ng / ml dopo prostatectomia radicale avevano né progressione della malattia clinica nè biochimica. Pertanto, l'uso di un dosaggio PSA ultrasensibile non è giustificata per il follow-up dopo prostatectomia radicale. Se studi randomizzati in corso dimostrano che il trattamento adiuvante precoce dopo prostatectomia radicale ( dato prima che raggiunga PSA > 0,2 ng / mL ) migliora la sopravvivenza , la questione dovrebbe essere riconsiderata . A seguito di radioterapia , fino a poco tempo , la definizione di recidiva biochimica era di tre rialzi consecutivi , secondo la raccomandazione di ASTRO dal 1996. Alla conferenza RTOG - ASTRO Consensus 2006, una nuova definizione di fallimento radiazione nasce con l' obiettivo principale di stabilire una migliore correlazione tra la definizione e il risultato clinico . La nuova definizione di guasto radiazioni è un aumento di 2 ng / mL sopra il post- trattamento PSA - nadir ( valore minimo ). Questa definizione è applicabile per i pazienti trattati con o senza terapia ormonale . Dopo HIFU o crioterapia , una varietà di definizioni per PSA - recidiva sono stati utilizzati. Molti di questi sono basati su un cut - off di circa 1 ng / mL , associati a una biopsia post- trattamento negativo . Finora, nessuno di questi end-point è stato convalidato contro la progressione clinica o la sopravvivenza e, pertanto, non è possibile dare raccomandazioni rigorose sulla definizione di fallimento biochimico .
 

Il monitoraggio del PSA dopo prostatectomia radicale

Il PSA dopo RRP dovrebbe essere rilevabile entro 6 settimane dopo una prostatectomia radicale di successo. Un livello di PSA persistentemente elevato significa che il tessuto - PSA produzione rimane nel corpo. Nei pazienti trattati con prostatectomia radicale , questo è generalmente pensato per essere il cancro residuo dovuti a micrometastasi che non sono stati rilevati o rilevabili in anticipo , o malattia residua nel bacino probabilmente a causa di margini chirurgici positivi. Un livello in rapida crescita di PSA ( PSA velocity alta , poco tempo di raddoppiamento del PSA ) indica metastasi a distanza , mentre una concentrazione più tardi e lentamente crescente di PSA è più probabile per indicare recidiva locale di malattia . Il tempo di PSA ricorrenza e differenziazione del tumore sono anche importanti fattori predittivi distinguendo tra recidiva locale e sistemica. Entrambi fallimento del trattamento locale e metastasi a distanza hanno dimostrato di verificarsi con livelli di PSA non rilevabili . Questo è molto raro e si verifica quasi esclusivamente nei pazienti con patologia sfavorevole ( tumori indifferenziati ). Ciò significa che , in pazienti con una patologia relativamente favorevole ( < pT3 , pN0 , Gleason < 8 ) , misurazione PSA , insieme con la storia specifica di malattia , potrebbe presentarsi come il singolo test in follow - up dopo prostatectomia radicale.

Il monitoraggio del PSA dopo la radioterapia

Il livello di PSA scende lentamente dopo la radioterapia rispetto a prostatectomia radicale . Il valore ottimale di cut- off di PSA nadir favorevole dopo la radioterapia è alquanto controversa . Il raggiungimento di un nadir PSA inferiore a 0,5 ng / mL sembra essere associato con esito favorevole. L'intervallo prima di raggiungere il nadir del PSA può essere molto lungo e, a volte può richiedere fino a 3 anni o più . Un aumento del PSA superiore a 2 ng / mL di sopra del PSA nadir è l' attuale definizione di recidiva biochimica dopo radioterapia. Inoltre , dopo la radioterapia , il tempo di raddoppio PSA ha dimostrato di correlare al sito di recidiva ; pazienti con recidiva locale avevano un tempo di raddoppio di 13 mesi rispetto ai 3 mesi per quelli con insufficienza distanza.

Esame rettale  digitale ( DRE )

Il DRE viene eseguita per valutare se c'è o non c'è alcun segno di recidiva della malattia locale. È molto difficile interpretare i risultati della DRE dopo terapia curativa , soprattutto dopo la radioterapia . Un nodulo appena rilevato dovrebbe sollevare il sospetto di recidiva locale di malattia . Come accennato in precedenza , una recidiva locale di malattia dopo il trattamento curativo è possibile senza un concomitante aumento del livello di PSA. Tuttavia , questo è stato dimostrato solo in pazienti con patologia conservativa, cioè quelli con tumori indifferenziati . Pertanto, la misurazione del PSA e DRE comprendono la combinazione più utile delle prove di esame di prima linea in follow-up dopo radioterapia o prostatectomia radicale, ma la misurazione del PSA può ben essere l'unico test in casi con patologia favorevole.

Ecografia transrettale

La ecografia transrettale ( TRUS ) e la biopsia TRUS e la biopsia non hanno posto nel follow- up di routine dei pazienti asintomatici e oggi solo raramente dopo il fallimento biochimico. TRUS non può stare da solo come strumento diagnostico , ma di solito devono essere combinati con biopsia per stabilire la presenza di recidiva locale di malattia . Lo scopo dell'indagine è quello di confermare una diagnosi istologica di recidiva locale di malattia . Si è giustificato solo se la constatazione di una recidiva locale influenza la decisione del trattamento (vedere la sezione 16 per una discussione più dettagliata ) .
 

La scintigrafia ossea

Lo scopo della scintigrafia ossea è quello di rilevare metastasi scheletriche . Non è raccomandato per il follow- up di routine dei pazienti asintomatici , ma può essere indicato in soggetti con elevati livelli di PSA per i quali i risultati saranno influenzare la decisione di trattamento . E 'anche indicato nei pazienti con sintomi derivanti dallo scheletro , dal momento che la malattia metastatica può verificarsi anche se PSA è inosservabile.

La tomografia computerizzata ( TC) o risonanza magnetica ( MRI)

La TC o RM non hanno posto nel follow- up di routine dei pazienti asintomatici . Essi possono essere utilizzati in modo selettivo nella valutazione dopo il fallimento biochimico prima che le decisioni di trattamento sono fatti.

Quando il follow- up ?

La maggior parte dei pazienti che non riescono trattamento per PCa fanno così presto, anche se il fallimento diventa clinicamente evidente solo dopo anni . Il paziente deve quindi essere seguita -up più da vicino durante i primi anni dopo il trattamento quando il rischio di fallimento è alto . Misurazione del PSA , la storia specifica per la malattia e la DRE sono consigliati i seguenti intervalli : 3 , 6 e 12 mesi dopo l'intervento , ogni 6 mesi fino a 3 anni, e poi annualmente . Lo scopo della prima visita clinica è principalmente rilevare complicanze legate al trattamento e per assistere i pazienti nel far fronte alla nuova situazione . Caratteristiche tumorali o del paziente possono consentire modifiche a questo programma . Ad esempio, i pazienti con tumori differenziati e scarsamente localmente avanzati o con margini positivi possono essere seguiti più da vicino rispetto a quelli con un ben differenziato , intracapsulari o tumore specimenconfined . Ovviamente , età avanzata o associati co- morbilità possono fare ulteriori follow - up nei pazienti asintomatici superfluo .
 

Follow-up dopo trattamento ormonale
 

Introduzione

Una grande percentuale di pazienti trattati con terapia ormonale hanno o metastatico o localmente avanzato tumore al momento della diagnosi . Questo influenzerà lo schema di follow - up , perché il fallimento biochimico è spesso associata a rapida progressione sintomatica .
Scopo del follow- up Gli obiettivi principali del follow- up di questi pazienti sono :

• monitorare la risposta al trattamento ;

• assicurare il rispetto del trattamento ;

• rilevare potenziali complicanze della terapia endocrina ;

• guidare le modalità di palliative trattamento sintomatico al momento della CRPC .
E ' importante essere chiari su quali indagini complementari sono utili nelle diverse fasi della malattia al fine di evitare paziente esami inutili e un eccessivo costo economico . Inoltre , severe raccomandazioni per le procedure di follow-up sono utili solo se efficaci strategie terapeutiche sono disponibili in caso di progressione della malattia . Ad oggi, il problema della precoce rispetto ritardo dell'inizio del trattamento non- ormonale in CRPC non è ancora stato risolto , quindi il follow- up deve essere effettuata su base individuale . Sulla base delle attuali conoscenze, non è possibile formulare livello 1 linee guida evidence per le procedure di follow-up dopo la terapia ormonale.
 

Metodi di monitoraggio

L' antigene prostatico specifico prostatico specifico nel follow - up è un buon indicatore per seguire il corso del metastatico PCa . Il livello di PSA iniziale può essere un riflesso del grado della malattia metastatica , anche se alcuni tumori scarsamente differenziati non secernono PSA . Negli ultimi decenni , il valore PSA è stato usato per predire la durata della risposta al trattamento endocrino , sia in base al valore di pre - trattamento iniziale o la diminuzione PSA nei primi 3-6 mesi . Tuttavia , il valore prognostico del valore PSA pre -trattamento è variabile valutata in letteratura e non deve essere usato da solo per prevedere la durata della risposta al trattamento. La risposta al trattamento può essere valutata mediante la variazione del livello di PSA sierico come un endpoint surrogato per la sopravvivenza in pazienti con nuova diagnosi di CaP metastatico dopo che è stato avviato un trattamento ormonale . I pazienti con il valore assoluto più basso di PSA sierico ( < 0,2 ng / mL ) hanno dimostrato di avere la migliore sopravvivenza rispetto ai pazienti con un valore di 0,2-4,0 ng / ml o > 4.0 ng / mL. Risultati simili sono stati osservati in altri studi localmente avanzato e metastatico PCA. La risposta PSA ha dimostrato di essere altrettanto importante nei pazienti trattati con la terapia ormonale, a seguito di un aumento del PSA dopo trattamenti con intento curativo ( prostatectomia radicale , radioterapia ). I pazienti con la migliore risposta avuto anche il miglior sopravvivenza. Nonostante la sua utilità nel determinare la risposta al trattamento nei singoli pazienti , il ruolo di PSA come end- point surrogato in studi clinici è più controverso. Dopo la fase iniziale di risposta al trattamento endocrino , i pazienti devono essere controllati regolarmente per individuare e curare eventuali complicanze di fuga endocrino. Progressione della malattia clinica si verifica dopo un intervallo medio di circa 12-18 mesi di trattamento nei pazienti con malattia M1 palco. E 'ben noto che il controllo PSA regolare in pazienti asintomatici consente la diagnosi precoce di fuga biochimico un aumento del livello di PSA solito precede l'insorgenza di sintomi clinici di parecchi mesi . Tuttavia , va sottolineato che il livello di PSA non è il marcatore assoluto di fuga e non deve essere usato da solo come test di follow - up . Progressione della malattia clinica ( di solito dolore osseo ) con normali livelli di PSA è stato riscontrato .
 

Parametri ematochimici

La creatinina, emoglobina e fegato monitoraggio funzione di monitoraggio della creatinina ha un certo valore, perché in grado di rilevare ostruzione delle vie urinarie nei casi di tumore avanzato, che potrebbe avere bisogno di essere sollevato da, per esempio , nefrostomia percutanea o un JJ- stent . Test di emoglobina e di funzionalità epatica possono suggerire la progressione della malattia e / o tossicità del trattamento ormonale, che può portare alla interruzione del trattamento ormonale ( ovvero tossicità epatica da antiandrogeni non steroidei ) . E ' importante ricordare che i livelli di emoglobina diminuiranno di circa il 20 % con la deprivazione androgenica. Fosfatasi alcalina e suoi isoenzimi osso-specifica hanno il vantaggio di non essere influenzato direttamente dalla terapia ormonale rispetto al PSA . Questi marcatori possono essere utilizzati per monitorare pazienti con malattia M1b stadio . Si ricorda che l'aumento della fosfatasi alcalina sierica può essere dovuto a androgeno - indotta osteoporosi, e in questo contesto, possono essere utili per determinare il livello di fosfatasi alcalina specifica ossea. La scintigrafia ossea, ecografia e radiografia del torace in pratica di routine , i pazienti asintomatici con un livello di PSA stabile non devono essere sottoposti a una scintigrafia ossea a intervalli regolari , perché la progressione della malattia è più affidabile rilevato dal monitoraggio PSA , che ha anche un costo inferiore. Inoltre, è anche talvolta di difficile interpretazione scansioni ossee . Così , in un paziente asintomatico , l' approccio terapeutico non è modificato dalla comparsa di un nuovo sito di assorbimento o deterioramento delle lesioni pre - esistenti . Recentemente , il PCWG2 ha chiarito la definizione di progressione scintigrafia ossea come la comparsa di almeno due nuove lesioni. Sospetto clinico o di laboratorio di progressione della malattia indica la necessità di una radiografia del torace o renale ed ecografia epatica . Modalità di imaging devono essere guidati da sintomi . Tuttavia , questi esami non sono raccomandati per uso di routine in pazienti asintomatici . Nella malattia CRPC , esami di follow - up deve essere personalizzata con l'obiettivo di mantenere la qualità della vita del paziente . Durante ADT a lungo termine , potrebbe essere necessario introdurre misurazione regolare nella BMD ( LE : 3 ) , sulla base del T -score iniziale . La densità minerale ossea dovrebbe essere misurata ogni 2 anni se il T -score iniziale < 1.0 , oppure ogni anno se il T -score è compreso tra 1.0 e 2.5 , in assenza di fattori di rischio associati (LE : 4) . In caso contrario , il trattamento protettivo osso attivo avrebbe dovuto iniziare all'inizio degli ADT . Nel monitoraggio dei pazienti, il testosterone, in un soggetto che riceve gli analoghi LHRH raggiungeranno valori sierici di testosterone pari o inferiore al livello di castrazione ( < 20 ng / dL) . Tuttavia, circa il 13-38 % dei pazienti non riescono a raggiungere questo obiettivo terapeutico , mentre il 2-17 % dei pazienti non raggiungere un livello di testosterone sierico inferiore a 50 ng / dL. Inoltre , fino al 24% degli uomini trattati con analoghi LHRH possono verificarsi picchi di testosterone (testosterone > 50 ng / dL) durante il lungo periodo trattamento al ri- somministrazione del farmaco agonista , che è descritto come l' effetto ' acuta in cronica ' o ' risposte innovative ». Alla luce di questi risultati , la misurazione dei livelli sierici di testosterone , così come i livelli di PSA sierico , dovrebbe essere considerata come parte della pratica clinica per gli uomini in terapia con LHRH . La tempistica delle misure di testosterone non è chiaramente definito . La prima valutazione del livello di testosterone può essere raccomandato a 1 mese dopo l'inizio della terapia con LHRH per verificare il livello di testosterone nadir raggiunto prima di ri- somministrazione del farmaco agonista . Una valutazione del livello di testosterone 6 mesi può essere eseguita per valutare l'efficacia del trattamento e per garantire il livello di castrazione viene mantenuto . Se non viene mantenuta , il passaggio a un altro agente LHRH o orchiectomia chirurgica può essere tentata . Nei pazienti con un PSA e / o segni clinici di progressione crescente , testosterone sierico deve essere valutato in tutti i casi per confermare uno stato di castrazione -resistente.
 

Monitoraggio delle complicanze metaboliche

La terapia di deprivazione androgenica è utile nei pazienti con carcinoma della prostata , ma ha una più ampia gamma di complicazioni di quanto ci si potrebbe aspettare. Gli effetti collaterali più comuni di bassi livelli di testosterone includono vampate di calore, mancanza di libido , disfunzione erettile , ginecomastia e perdita di densità minerale ossea . Inoltre , recenti studi hanno suggerito che gli uomini con bassi livelli di testosterone hanno una maggiore prevalenza di complicanze metaboliche, tra cui l'insulino-resistenza , rigidità arteriosa , il diabete e la sindrome metabolica . La ricerca ha dimostrato che la sindrome metabolica è presente in più del 50 % degli uomini sottoposti ADT a lungo termine , predisponendoli ad un rischio cardiovascolare superiore. Gli uomini con sindrome metabolica sono quasi tre volte più probabilità di morire di malattia coronarica e altre malattie cardiovascolari, che sono ormai diventati la causa più comune di morte nei pazienti affetti da cancro alla prostata , superando anche la mortalità per cancro della prostata. Alla luce di questi risultati , una consultazione cardiologia può essere utile negli uomini con una storia di malattia cardiovascolare e gli uomini di età superiore a 65 anni prima di iniziare ADT. Tutti i pazienti dovrebbero essere sottoposti a screening per il diabete controllando glicemia a digiuno e HbA1c ( al basale e poi ogni 3 mesi [ LE : 3 ] ) . In casi selezionati , il test di tolleranza al glucosio può essere richiesto. Gli uomini con ridotta tolleranza al glucosio e / o diabete dovrebbero essere inviate a una consultazione endocrino. I pazienti in ADT dovrebbero ricevere suggerimenti su come modificare il loro stile di vita ( es. dieta, esercizio fisico , cessazione del fumo , ecc) e devono essere trattati per le condizioni esistenti, come il diabete , iperlipidemia , e / o ipertensione. Medico di famiglia o medico di famiglia del paziente deve probabilmente essere maggiormente coinvolti in quei pazienti a rischio di malattie cardiovascolari , compreso il monitoraggio della glicemia a digiuno , lipidi profilo e la pressione sanguigna , che è raccomandato in tutti i pazienti trattati con ADT - lungo termine . Inoltre , il rapporto rischio -beneficio di ADT deve essere considerata in pazienti con un elevato rischio di complicanze cardiovascolari , soprattutto se è possibile ritardare ADT di partenza. Monitorare la salute delle ossa è anche importante , in particolare i livelli sierici di vitamina D e calcio . Se necessario , gli integratori devono essere somministrate in modo che il paziente riceve una dose giornaliera di almeno 1200 mg / die di calcio e 1000 UI di vitamina D. La terapia preventiva con bifosfonati o denosumab dovrebbe essere considerata nei pazienti che hanno un T -score iniziale di meno di -2.5 sulla doppia energia a raggi X (DEXA ) , che è la definizione di osteoporosi . Tuttavia , il monitoraggio mediante DEXA ossea ottimale è ancora controversa e dovrebbe essere valutato prospetticamente . Attualmente si suggerisce che il monitoraggio osso deve essere effettuato ogni 2 anni dopo l'inizio della castrazione , purché non vi siano altri fattori di rischio, e ogni anno se ci sono fattori di rischio. Quando follow-up dopo l'inizio del trattamento ormonale , si raccomanda che i pazienti siano seguiti -up a 3 e 6 mesi. Tali linee guida devono essere individualizzati , e ogni paziente deve essere detto di contattare il suo medico in caso di sintomi fastidiosi. I pazienti Fase M0 Se c'è una buona risposta al trattamento , cioè il miglioramento sintomatico , buona di coping psicologico , buona compliance al trattamento , e un livello di PSA sierico inferiore a 4 ng / mL , visite di follow - up sono previsti ogni 6 mesi. I pazienti in stadio M1 Se c'è una buona risposta al trattamento , vale a dire buon miglioramento sintomatico , buona di coping psicologico , buona compliance al trattamento , e un livello di PSA sierico inferiore a 4 ng / mL , il follow- up è previsto ogni 3 a 6 mesi . La castrazione - resistente PCa pazienti la cui malattia progredisce , o che non rispondono secondo i criteri sopra menzionati , giustificare un regime di follow - up individualizzato .
 

Trattamento del fallimento biochimico dopo il trattamento con intento curativo

Le procedure curative primari come RP e RT sono opzioni terapeutiche consolidate nella gestione dei localizzata PCa . I progressi tecnici nella chirurgia e RT hanno entrambi migliorato l'efficacia del trattamento e ridotta morbilità e la tossicità associata al trattamento . Nonostante questi miglioramenti, tuttavia , c'è ancora un rischio significativo di ricorrenza del cancro dopo la terapia . Tra il 27 % e il 53 % di tutti i pazienti sottoposti a RP o RT sviluppare recidive locali oa distanza , e il trattamento di seconda linea è richiesta in 16-35 % dei casi entro 10 e 5 anni di terapia iniziale , rispettivamente.
 

Definizioni

Definizione di fallimento del trattamento fallimento del trattamento era in passato definito come una ricorrenza individuate nel corso DRE o lo sviluppo della malattia metastatica . Attualmente , il fallimento del trattamento è anticipato da un livello di PSA in aumento ; Pound et al. hanno dimostrato che nessun pazienti che sono stati seguiti per > 5 anni ha sviluppato una ricorrenza , senza un concomitante aumento del PSA . Il livello di PSA che definisce il fallimento della terapia è diversa tra gli uomini che hanno subito RP e di coloro che hanno ricevuto RT . Dopo RRP , vi è un consenso internazionale che il cancro ricorrente può essere definito da due valori consecutivi di PSA > 0,2 ng / mL. Tuttavia, la definizione più appropriata di progressione biochimica dopo RP è ancora chiaro . Un'analisi retrospettiva tra cui 2.782 uomini che avevano subito RP per clinicamente localizzato PCA  è stato utilizzato per determinare il miglior punto di PSA cut -off per la definizione di recidiva biochimica ( BCR ) . Una volta PSA ricorrenza è stato rilevato , c'è stato un conseguente aumento del PSA nel 49 % , 62% e 72 % dei pazienti con livelli di PSA di 0,2 , 0,3 e 0,4 ng / mL , rispettivamente. Questi dati indicano che solo metà dei pazienti con un PSA di 0,2 ng / mL mostrerà ulteriore progressione , e possono pertanto essere gestiti inizialmente sorveglianza . Questo dato è stato confermato con analoghi dati riportati da Stephenson et al. , che ha identificato un valore di PSA > 0,4 ng / ml , seguito da un altro aumento , come il miglior livello di cut - off per indicare lo sviluppo di metastasi a distanza . Questo livello è stato stimato utilizzando le definizioni ottenuti da una revisione retrospettiva di pazienti che avevano sviluppato metastasi a distanza in seguito RP . Dopo RT , tre aumenti consecutivi del PSA a seguito di un nadir del PSA sono stati considerati per fornire una definizione ragionevole di BCR , secondo l' American Society for Therapeutic Radiology e Oncologia ( ASTRO ). Questa definizione di guasto PSA dopo RT sono aggiornati al RTOG - ASTRO Phoenix Consensus Conference su qualsiasi aumento PSA > 2 ng / mL superiore al valore PSA nadir , indipendentemente dalla concentrazione sierica del nadir. Un recente studio condotto da Kapadia et al. tra cui 710 pazienti con carcinoma prostatico che sono stati trattati con RT con o senza ADT ha mostrato fallimento biochimico ( BCF) nel 21% ad un follow-up mediano di 42 mesi dopo la radioterapia esterna . Fallimento biochimico era presente nell'8 % , 15% e 36 % di basso rischio , a rischio intermedio , e di pazienti ad alto rischio , rispettivamente. Gli autori hanno anche scoperto che c'era una correlazione forte tra un breve intervallo di BCF (definito come il fallimento si verifica entro 18 mesi dal completamento EBRT e / o ADT) e un significativo aumento del tasso di metastasi a distanza , diminuzione CSS , e diminuita OS.
 

Definizione di reiterazione

La reiterazione del CaP può essere definita come :

• A seguito di RP , i valori di PSA > 0,2 ng / mL , confermata da due misurazioni consecutive

• A seguito di RT , un valore di PSA di 2 ng / mL di sopra del nadir dopo il trattamento
La recidiva locale o sistemica volta una ricaduta PSA è stato diagnosticato , è estremamente importante determinare se la ricorrenza è sviluppata in siti locali o distanti . Circa il 50 % dei pazienti che hanno subito RRP avrà malattia locale , mentre il resto sarà da sola malattia a distanza o metastasi a distanza e locale.
Diversi parametri importanti sono stati proposti al fine di distinguere tra locale e distante ricaduta :

• Timing della crescita del PSA dopo l'intervento chirurgico .

• PSA velocity ( PSAV ) .

• PSA tempo ( PSADT ) raddoppio .

• stadio istopatologico .

• punteggio Gleason nel campione di prostatectomia .
Antigene prostatico specifico aumenta in via di sviluppo entro i primi due anni dopo l'intervento chirurgico sono più spesso associate a recidive a distanza . E 'stato dimostrato che un PSADT mediana di 4,3 mesi può essere associata a metastasi a distanza , mentre un PSADT mediana di 11,7 mesi è di meglio predittivo di recidiva locale. Freedland et al. hanno dimostrato che i parametri clinici , PSADT , patologica punteggio di Gleason , e il tempo da un intervento chirurgico per BCR sono importanti per stratificare i pazienti in gruppi con diversi livelli di rischio per la mortalità specifica per cancro della prostata. Nei pazienti che hanno subito RP , non vi è apparentemente alcuna indicazione per l'esecuzione di biopsie ecoguidate delle anastomosi vescico-uretrale al fine di diagnosticare recidiva locale , in quanto questo metodo ha una bassa sensibilità e bassa accuratezza predittiva nei pazienti con aumento dei livelli di PSA < 1.0 ng / mL . In pazienti che hanno subito RT , eventuali livelli di PSA continuo aumento seguenti un nadir dopo il trattamento indicano recidiva locale , diffusione metastatica sistemica , o una combinazione dei due. Un livello tardi e in lieve aumento PSA può essere un segno di fallimento solo locale. Ultrasensitive PSA L'introduzione del test del PSA ultrasensibile ha reso possibile per i pazienti schermo dopo RP e predire il rischio di BCF dopo l'intervento chirurgico in una fase precoce . PSA ultrasensibile permette una misurazione più precisa del nadir del PSA dopo l'intervento chirurgico radicale : i pazienti con un nadir del PSA < 0,01 ng / mL sviluppato una recidiva precoce nel 4% dei casi ; al contrario , quelli con un nadir del PSA di 0,04 ng / mL o superiore sviluppato una recidiva precoce nel 89 % dei casi.
 

Definizione di fallimento locale e sistemica

Le definizioni di fallimento locale e sistemica sono i seguenti :

• A seguito di RP , il fallimento locale è previsto con una probabilità del 80 % da un aumento del PSA tre anni dopo l'intervento , a PSADT > 11 mesi , un Gleason punteggio < 7 , e la fase < pT3a pN0 , pTx R1 .

• A seguito di RP , il fallimento sistemico è previsto con una precisione > 80 % da un aumento di PSA a < 1 anno dopo l'intervento chirurgico , un PSADT di 4-6 mesi , un punteggio di Gleason di 8-10 , e la fase > pT3b , pTx pN1 .

• Dopo RT , il fallimento locale è documentata da una biopsia prostatica positiva e studi di imaging negativi come la TC o RMN e scintigrafia ossea . La biopsia prostatica dopo RT è considerata necessaria solo se le procedure locali con intento curativo , come una prostatectomia radicale di salvataggio ( SRP ) , sono indicati in un singolo paziente .
Valutazione della progressione del PSA Prima vasto work-up diagnostico viene effettuato in pazienti con una recidiva del PSA dopo il trattamento locale , gli uomini devono essere stratificati in coloro che sono candidati per la terapia di salvataggio e quelli che non lo sono. Eventuali procedure diagnostiche deve essere eseguita solo se i risultati avranno conseguenze terapeutiche . Negli ultimi anni , la maggior parte dei pazienti con progressione del PSA dopo la terapia iniziale con intento curativo sono stati sottoposti a esami fisici e ultrasuoni , così come le indagini radiologiche o biopsie della fossa prostatica e l'anastomosi vescico-uretrale per confermare la ricorrenza suggerito da studi sierologici . La resa diagnostica è molto basso nei pazienti con progressione solo PSA- asintomatica . Come accennato in precedenza, secondo Pound et al., non tutti i pazienti con BCF dopo RP anche sviluppare recidiva clinica . Gli autori hanno valutato i dati di follow- up per il 1997 pazienti dopo RP , e solo il 34 % di quelli con BCF in seguito avuto una recidiva clinica . Questi dati sono stati confermati da Boorjian et al. in uno studio di cui circa 2.400 pazienti ; solo una minoranza di quelli con BCF dopo RP sviluppato una recidiva clinicamente evidente ( 22,9 % ) e solo pochi di loro sono morti a causa di PCA ( 5,8 % ). Studi di imaging sono utilizzati per distinguere tra recidiva locale e sistemica ricaduta per selezionare la modalità di trattamento più appropriato . Purtroppo , la maggior parte degli studi di imaging non sono abbastanza sensibili per identificare la posizione anatomica delle forme recidivanti di PCa a livelli di PSA < 0.5-1.0 ng / mL . Metodi diagnostici per PSA ricaduta dopo RP Tradizionalmente , scintigrafia ossea e addominale CT sono stati utilizzati per valutare aumenti del livello di PSA dopo il trattamento primario . Entrambi gli studi di imaging hanno una bassa sensibilità e specificità , e possono essere omessi in modo sicuro dalla routine work-up per i pazienti recidivanti . Scintigrafie ossee sono stati esaminati in 144 pazienti con recidive PSA : 122 pazienti avevano subito RP senza HT , e 22 avevano ricevuto sia neoadiuvante o adiuvante ADT . Nel primo gruppo , il PSA basso associato risultati della scintigrafia positivi era di 46 ng / mL , mentre in quelli che avevano ricevuto HT , il valore più basso PSA era 15.47 ng / mL . La probabilità di trovare un positivo resti scansione ossea < 5 % fino a che il livello di PSA nel siero raggiunge almeno un valore di 40 ng / mL . In altri studi, i pazienti con una vera e scintigrafia ossea positiva avevano un livello medio di PSA > 60 ng / ml e una PSAV di 22 ng / mL / anno. L'analisi di regressione logistica ha mostrato che PSA e PSAV erano buoni predittori di risultati della scansione ossa e che PSAV era un buon predittore dei risultati della scansione TC . Johnstone et al.  trovarono una leggera differenza tra i pazienti trattati chirurgicamente e quelli che hanno ricevuto RT : 5 % e il 30 % delle scansioni ossee , rispettivamente , sono risultati positivi .
In sintesi , la scintigrafia ossea e TAC addominale sono di alcun valore diagnostico aggiuntivo a meno che i livelli sierici di PSA sono > 20 ng / mL o PSAV è > 20 ng / mL / anno .
L'accuratezza diagnostica MRI endorettale ( e- MRI) utilizzando una macchina da 1,5 Tesla è stata studiata in una serie di pazienti con PSA ricaduta dopo RP ( 23 ) . Il PSA totale media era 1,23 ± 1,3 ng / mL . I dati sono stati confrontati con riferimenti standard per recidiva locale , inclusi i risultati letto prostatectomia biopsia , i risultati PET colina , la riduzione o aumento del PSA dopo pelvica RT , e la modifica PSA durante la sorveglianza attiva . La sensibilità , la specificità , valori predittivi positivi e negativi , e la precisione erano il 61,4 % , 82,1 % , 84,4 % , 57,5 % e 69,4 % , rispettivamente, per non corretta e- MRI e il 84,1 % , 89,3 % , 92,5 % , 78,1 % , e 86,1 %, rispettivamente , per una migliore e- MRI . I due metodi hanno mostrato una differenza statisticamente significativa nella precisione ( chi- quadrato test = 5.33 , P = 0.02) e sensibilità ( test chi-quadro = 9.00 , P = 0.0027 ) . Anche se l'e -MRI sembra essere sensibile e intuitivo per identificare recidive locali seguenti RP , che attualmente non appare in grado di diventare una modalità di imaging di routine da eseguire in ogni caso , come locali vs ricaduta sistemica può essere differenziata a livelli di PSA <0,5 ng / mL . A questo livello di PSA , e- MRI non è sufficientemente sensibile o accurate . La tomografia a emissione di positroni è stato utilizzato con successo in molti tumori umani per l'identificazione precoce delle recidive locali o sistemiche . In PCa , ci sono pochi , anche se promettente , pubblicato dati sull'efficacia clinica della PET nel rilevare recidive locali dopo RP , soprattutto quando viene rilevato un aumento del valore del PSA. Colina , come componente delle fosfatidilcoline , è fortemente aumentata in CaP e può essere facilmente radiomarcato sia con carbonio - 11 fluoro -18 ( 18fluorocholine ) ( 11C - colina ) o . Kotzerke et al. hanno riportato un potenziale uso di 11C- acetato PET come un nuovo strumento per la diagnosi di recidive PCA con un importante impatto sulla gestione come bene. Tuttavia , Cimitan et al.  ha suggerito che in pazienti PCa precedentemente trattati con recidive biochimiche , PET 18F- colina / CT non può avere un impatto significativo sulla cura terapeutica fino PSA aumenta a > 4 ng / mL , in particolare nei pazienti con tumori primari bene o moderatamente differenziati ( Gleason score < 7. Colina PET / CT può essere utile in pazienti selezionati con livelli più elevati di PSA e / o scarsamente differenziato PCA ( punteggio di Gleason > 7 ) , per escludere metastasi a distanza quando salvataggio trattamento locale è destinato. Pelosi et al.  hanno riportato che la sensibilità del 18F- colina PET / CT è stata del 20 % , 44 % e 80% nei pazienti con livelli di PSA < 1 ng / mL , 1-5 ng / mL , e > 5 ng / mL , rispettivamente, . Husarik et al. hanno valutato l'accuratezza della PET / CT per la rilevazione di ricadute dopo il trattamento radicale iniziale per PCa . Hanno confermato che è più accurato nei pazienti con livelli di PSA > 2 ng / mL , a prescindere dall'uso concomitante di HT . Giovacchini et al.  hanno riportato che PSAV era un predittore di positivo 11C - colina PET / CT e che può essere utilizzato per stratificare il rischio di positivo 11C - colina PET / CT in pazienti APC con BCF . Gli autori hanno concluso che un tasso di PSAV > 1 ng / mL / anno deve essere utilizzato per aumentare il tasso di rilevazione positiva con 11C - colina PET / CT . La più recente serie di valutare il ruolo di 11C- colina PET / CT negli uomini con insufficienza biochimica dopo RP ha dimostrato che le metastasi avevano più probabilità di essere identificati a livelli di PSA elevati , con un tasso di rilevazione che va dal 20% al 36 % nei pazienti con livelli di PSA < 1 ng / mL e di aumentare al 63-83 % negli uomini con livelli di PSA > 3 ng / mL. Recentemente , Giovacchini et al., valutando 109 pazienti con aumento dei livelli di PSA e studi di imaging convenzionali negativi , ha concluso che il PET 11C - colina / CT può essere utile per la ri - messa in scena CaP , ma non deve essere usato per guidare la terapia . L'uso di 11C - colina PET / CT in tutti gli uomini con un crescente livello di PSA > 1 ng / mL comporterebbe un'incidenza 85 % di esami inutili , un significativo aumento dei costi sanitari , e nessun beneficio per il singolo paziente . Graute et al.  usata 18F PET / CT per tentare di identificare i livelli di soglia PSA , nonché la PSAV , tasso di progressione e PSADT in relazione alla individuazione e localizzazione di lesioni ricorrenti . Analisi ROC identificato la soglia ottimale per distinguere tra risultati della PET - positivi e PET - negativi come 1,74 ng / mL ( AUC 0,818 ) , risultante in una sensibilità del 82 % e una specificità del 74 % . In questo studio , la sensibilità di rilevamento del tumore correlato con i livelli sierici di PSA , sensibilità rendimento passa dal 20 % in pazienti con PSA <1 al 44% per PSA < 5 ng / ml e 82 % per PSA > 5 ng / mL . Fuccio et al.  hanno valutato pazienti consecutivi con recidive biochimiche ( valore medio di PSA 3,3 ng / mL ) dopo RP . Utilizzando 11C - colina PET / CT , hanno identificato lesioni ossee sconosciuti in 14,6 % dei pazienti ; Il 33 % di queste lesioni non ha evidenziato alcun cambiamento strutturale a CT . Come precedentemente riportato in letteratura , il vantaggio di colina PET / TC può essere che è in grado di rilevare il coinvolgimento del midollo osseo in pazienti prostatico in una fase iniziale , prima e dopo la terapia . Gli effetti di HT sul radioattivo uptake di colina ( soprattutto nello scheletro ) sono di grande importanza e ancora sotto inchiesta. Giovacchini et al. ( 38 ) hanno valutato l'influenza HT sull'efficacia di colina PET . Sebbene HT era significativamente associato con un aumentato rischio di colina positivo PET / CT nell'analisi univariata , gli effetti di ADT non erano più significative nell'analisi multivariata . Come recentemente riportato da Picchio et al. , l'uso di routine di 11C- colina PET / CT non può essere raccomandato per i valori di PSA < 1 ng / mL , ma un valore di cut -off per un'adeguata rinvio dei pazienti per colina l'imaging PET / CT deve ancora essere definito . L'accuratezza della PET correla con valori di PSA , PSADT , e altre caratteristiche patologiche . Certo , un PSADT < 3 mesi può essere considerato come un forte predittore di PET positività . Panebianco et al. rispetto la precisione di rilevamento recidiva locale dei PCA in pazienti con BCF usando risonanza magnetica protonica spettroscopica ( 1H - MRSI ) rispetto dinamica risonanza magnetica combinata con mdc ( DCE - MRI) tecniche con 3 T magnete vs 18F - colina PET / CT . Tecniche 1H - MRS - DCEMR combinata può essere un valido strumento per la rilevazione PCa ricorrenza e possono essere più accurata rispetto PET / CT per identificare le lesioni più piccole nei pazienti con bassi alterazioni biochimiche dopo RRP ( 0,2-2 ng / mL ) (sensibilità 92 % vs . 62 % ; specificità 75 % contro 50 % ; precisione 89 % contro 60 % ). In sintesi , il ruolo e l' accuratezza diagnostica della 11C- colina PET / CT in uomini con PSA in aumento a seguito RP dipende dal valore assoluto di PSA , PSADT , e PSAV . Più alto è il livello di PSA e più veloce è il PSADT , migliore sarà il valore predittivo di questa modalità di imaging . Tuttavia, anche in pazienti con valori di PSA > 2 ng / mL e studi di imaging negativi , 11C - colina PET / CT è positivo solo nel 28% dei pazienti . Sembra che ci sia un urgente bisogno di studi ben condotti e controllati istologicamente per esplorare il potenziale ruolo di 11C- colina PET / CT. Anche studi diagnostici per PSA ricaduta dopo radioterapia quanto riguarda le ricadute PSA dopo RT , biopsia prostatica di routine non dovrebbero più essere eseguiti per la valutazione delle recidive solo PSA - , in base a una raccomandazione di consenso ASTRO. Tuttavia , una biopsia della prostata che documenta recidiva locale rappresenta il cardine principale nel processo decisionale per SRP nei pazienti con aumento dei livelli di PSA in seguito a un nadir dopo RT. Si tratta di una raccomandazione generale per attendere circa 18 mesi e 3 mesi dopo RT o impianto di semi e la crioterapia o ad alta intensità focalizzati ultrasuoni ( HIFU ) , rispettivamente. I pazienti con PSA in aumento e un cancro praticabile sulla biopsia 2 anni dopo RT hanno vera malattia localmente ricorrente e possono essere candidati per SRP . Il ruolo di colina PET / CT per rilevare recidive locali o sistemiche negli uomini con una ricaduta PSA dopo RT è ancora poco chiaro e basato su pochi studi. Senza raccomandazioni conclusive possono quindi essere fatte . La sensibilità e la specificità di colina PET / CIT per quanto riguarda l'individuazione di metastasi linfonodali sono meno affidabili , e l'uso di routine di 11C - PET non possono pertanto essere raccomandati , specialmente per valori di PSA < 1 ng / mL . Il ruolo di e- MRI , spettroscopia RMN , e MRI dinamico con contrasto per l'identificazione di recidive locali CaP dopo RT è stata valutata in diversi studi ( 44-46 ) . Questi studi hanno dimostrato che localmente ricorrente PCa può essere differenziata da noduli benigni a causa della sua bassa intensità di segnale nelle immagini T2 -pesate . spettroscopia e- MRI e risonanza magnetica sono stati più sensibili rispetto ecografia transrettale ( TRUS ) o TRUS - guidata biopsie prostatiche per la rilevazione praticabile PCa . e- MRI ha contribuito anche importanti informazioni riguardanti la presenza di estensione extraprostatica e seminale invasione vescicola , con una sensibilità del 86 % e una specificità del 96 % . e- MRI è pertanto fortemente raccomandato nel work-up diagnostico di uomini con una ricaduta PSA dopo RT , che potrebbero essere candidati per la terapia secondaria di salvataggio locale con intento curativo . Il trattamento di PSA solo recidive La tempistica e le modalità di trattamento per PSA- solo ricorrenze dopo RP o RT sono ancora controversi . Dopo RP , le opzioni terapeutiche sono : • Radioterapia al letto prostatico .

• (Complete ) deprivazione androgenica ( CAD , AD) .

• deprivazione androgenica intermittente ( IAD ) .

• Combinazione di antiandrogeni con inibitori della 5 - alfa -reduttasi .

• approcci precoce chemohormonal .
Dopo RT , le stesse opzioni terapeutiche possono applicarsi in relazione alle ricorrenze PSA . Inoltre , SRP , crioterapia , o brachiterapia possono essere indicati in pazienti attentamente selezionati . Radioterapia solo per PSA- recidiva dopo RP Tre grandi studi randomizzati controllati in radioterapia adiuvante sono stati pubblicati. Tutti e tre hanno riportato un beneficio di sopravvivenza BCR- libero con adiuvante RT di almeno il 15 % a 5 e 10 anni . Il più grande studio ( EORTC - 22911 , n = 1.005 ) ( 47) e il processo più piccolo ( ARO -96 -02, n = 307)  prova sono stati alimentati per rilevare un beneficio nella sopravvivenza BCR - libero , mentre libera da metastasi sopravvivenza è stato il punto finale della terza prova primaria ( SWOG - S8794 , n = 431 ). Le tre prove hanno avuto criteri di inclusione simili. Tuttavia, il processo EORTC includeva anche pazienti pT2 R1 , mentre gli altri due studi ammessi solo i tumori pT3 con o senza margini di resezione positivi. Piuttosto una elevata percentuale di pazienti in tutti e tre gli studi ( 63-68 %) aveva margini chirurgici positivi . Va notato che il livello di PSA postoperatorio prima che i pazienti sono stati randomizzati per adiuvante RT differiva tra le tre prove . In tedesco ARO - 96-02 trial, solo gli uomini con PSA <0,1 ng / mL erano eleggibili per la randomizzazione ; nel trial EORTC , l'11 % degli uomini ha avuto un livello di PSA > 0,2 ng / mL prima della randomizzazione , e il 34 % nello studio SWOG . Così , un numero considerevole di uomini negli studi EORTC e SWOG ricevuto il " salvataggio " radioterapia ( SRT ), piuttosto che " adiuvante " RT per un PSA non normalizzata . E 'quindi di interesse che non tutti gli uomini tra le braccia nonadjuvant delle prove sono stati trattati con SRT per il momento di una recidiva biochimica : ritardo RT o SRT alla fossa prostatica è stato somministrato nel 55 % degli uomini con un livello di PSA in aumento nel processo EORTC e al 33 % degli uomini nel processo SWOG . Così, le prove non erano in grado di valutare se radioterapia adiuvante era superiore a salvare radiazioni nel braccio di controllo ; solo metà degli uomini RT ricevuto al momento della PSA recidiva . Gli autori dello studio EORTC suggerito che SRT può essere equivalente alla terapia adiuvante , a condizione che il livello di PSA è < 1 ng / ml . Tuttavia, solo il processo SWOG è stato alimentato per affrontare l'effetto delle radiazioni in ritardo , perché era l' unica prova con la sopravvivenza libera da metastasi come end- point primario . Nello studio SWOG , uomini nel braccio di controllo hanno meno probabilità di ricevere SRT (33 % ) . Tuttavia , ci sono voluti un follow- up di oltre 12 anni prima che la sopravvivenza libera da metastasi migliorato nel braccio di trattamento adiuvante , suggerendo che la terapia adiuvante non può essere utile negli uomini con una speranza di vita inferiore a 10 anni. Recentemente , è stato dimostrato che i pazienti nel gruppo di controllo più spesso avevano una maggiore frequenza di APC con Gleason segnare 8-10 e avevano più probabilità di non ricevere ADT al momento del PSA ricaduta . Ci sono stati molti studi sull'uso di RT per ricorrenze solo PSA - dopo RRP . Come risultato , vi è un crescente numero di parametri per predire il risultato che può aiutare a differenziare tra la necessità di osservazione , RT , o HT . Come confermato da vari studi , il livello di PSA pre- radioterapia è di fondamentale importanza per i risultati di trattamento ottimali  . Cotter et al. analizzati 4.036 pazienti con 11,3 anni di follow- up che erano stati trattati con RP per CaP , e ha scoperto che SRT è stato associato ad una significativa riduzione della mortalità per tutte le cause per gli uomini sia con un PSADT di <6 mesi o un PSADT di > 6 mesi . Siegmann et al. cercato di definire "che cosa è il momento migliore per curare " i pazienti con recidiva biochimica dopo RP . Hanno valutato la risposta biochimica alla SRT senza HT , in 301 pazienti , con un follow-up mediano di 30 mesi . Nell'analisi di regressione logistica multivariata valutazione dei fattori che influenzano un PSA inosservabile seguente SRT , solo il livello di PSA pre- SRT (odds ratio 2.62 , P = 0.001) e l'infiltrazione delle vescicole seminali ( odds ratio 2.53 , P = 0.02) sono risultati essere fattori predittivi indipendenti. Gli autori hanno trovato che i pazienti con un livello di PSA < 0.28 ng / mL prima SRT hanno avuto un risultato migliore rispetto a quelli con livelli di PSA elevati e che essi possono avere la possibilità di una risposta durevole a lungo termine senza ulteriori trattamenti. Allo stesso modo , un ruolo importante per l'inizio del SRT è stata riconfermata da una revisione sistematica di Ohri et al. , Che ha dimostrato che la sopravvivenza libera da recidiva biochimica ( BCR - FS ) è aumentata insieme al dosaggio SRT del 2,5 % per Gy e diminuita con il pre - SRT PSA del 18,3 % per ng ​​/ mL ( p < 0.001 ). ASTRO ha pubblicato un documento di consenso che raccomanda un dosaggio di almeno 64 Gy quando il livello di PSA è <1,5 ng / mL dopo RRP. Stephenson et al. modelli prognostici valutati per predire l'esito di SRT in una coorte di 1.603 uomini con progressione del PSA dopo RP che ha subito un intervento chirurgico in 17 centri di riferimento terziario nordamericani . Essi hanno identificato una relazione significativa tra il valore di PSA al momento della RT e gli esiti terapeutici. In particolare, i 6 anni di BCR -FS stime erano del 48% negli uomini con PSA <0,5 ng / mL e solo il 40 % , 28 % e il 18 % negli uomini con livelli di PSA di 0,51-1,0 ng / mL , 1,01-1,50 ng / mL , e > 1,50 ng / ml , rispettivamente. Nel SWOG e EORTC nonadjuvant braccia radioterapia , gli intervalli mediani di SRT erano 2.0 e 2.2 anni, rispettivamente . Nello studio SWOG 8974 , il 23 % degli uomini aveva un livello di PSA > 1,5 ng / mL prima SRT . In una sottoanalisi dello studio SWOG 8974 , Swanson et al .  hanno dimostrato che gli uomini in tutte le categorie dei livelli di PSA post- prostatectomia (< 0,2 , 0,2-1,0 , > 1,0 ng / mL ) hanno migliorato la sopravvivenza libera da metastasi dopo SRT . Tuttavia, il beneficio terapeutico è stata più evidente in presenza di minimi livelli sierici di PSA . Questi dati suggeriscono che , sebbene meno efficace , SRT può contribuire a migliorare la sopravvivenza libera da metastasi . In un multi - istituzionale , analisi abbinato controllo di adiuvante e salvare RT postoperatoria per pT3 -4 N0 PCA Trabulsi et al .  hanno dimostrato un vantaggio di BCR - FS in favore di adiuvante RT vs SRT . È interessante notare che , in una analisi di regressione multivariata di Cox , adiuvante RT vs SRT non era un predittore indipendente di sopravvivenza libera da progressione metastatica , dopo correzione per fattori clinici e patologici avversi. I dati sono resi disponibili sulla sopravvivenza generale e SRT . In un gruppo di uomini con un follow- up di 9 anni dopo prostatectomia radicale , il beneficio della SRT per la mortalità PCA- specifico è stato visto soprattutto negli uomini con una PSADT di meno di 6 mesi che avevano ricevuto SRT alla fossa prostata entro 2 anni dopo un aumento del PSA. Ciò suggerisce che il controllo locale della malattia può prolungare il CSS prostatica negli uomini precedentemente ritenuti a rischio per la progressione della malattia sistemica e meno probabilità di beneficiare di ( salvataggio ) RT . Uomini con lenta progressione della malattia , anche se sono ancora a rischio di progressione sistemico , non possono beneficiare di SRT in quanto hanno un basso rischio di sviluppare fatale PCa . Periodi più lunghi di follow- up sono certamente necessari al fine di rispondere a questa domanda . La dose, volume di destinazione , la tossicità I tre studi randomizzati su adiuvante RT tutti i dosaggi utilizzati < 66 Gy , che è attualmente il dosaggio utilizzato più frequentemente per adiuvante e salvataggio RT . Tuttavia, è importante notare che , come con studi aumento della dose di radiazioni primarie della PCA , una dose maggiore nell'impostazione recupero può migliorare la risposta biochimica senza peggiorare tossicità locale . Dosaggi fino a 70 Gy hanno mostrato migliori tassi privi di BCR a dosaggi più alti , con 66,8 Gy RT trovato per essere il dosaggio necessario per il 50 % la sopravvivenza libera da BCR . Dosi ancora più elevate possono essere considerati , in particolare quando si utilizzano tecniche di imaging migliorate , come marker fiduciali  . La scoperta che il 9 % degli uomini di sviluppare una recidiva locale dopo radioterapia adiuvante di 60 Gy fornisce il supporto per un aumento del dosaggio e volume bersaglio . Volume target delineazione è stato trovato per variare fino al 65 % tra le diverse radioterapisti che amministrano adiuvante o radiazioni salvataggio alla fossa prostatica ( 60-62 ) . E 'quindi importante non trascurare tossicità locale . Nel EORTC 22911 studio , il 3,1% degli uomini ha dovuto interrompere adiuvante RT a causa di sintomi locali , principalmente diarrea . Anche se di grado 3 o 4 di tossicità è raro che sia adiuvante o SRT alla fossa prostata , è stato quasi raddoppiato nel braccio adiuvante dello studio EORTC 22911 ( 2,6 % vs 4,2 % ) e lo studio SWOG S8794 , con particolare riguardo alle stenosi uretrali ( rischio relativo 9) e l'incontinenza ( rischio relativo 2.3). La terapia ormonale fallimento sistemico seguente RP è previsto con una precisione > 80 % da una ricaduta PSA <1 anno, un PSADT di 4-6 mesi , punteggio di Gleason 8-10 , e la fase pT3b , pTx pN1 . Vi è qualche evidenza che i primi HT può aiutare a ritardare la progressione e possibilmente ottenere un beneficio di sopravvivenza. La terapia ormonale adiuvante dopo RP In assenza di studi randomizzati controllati per postoperatoria PSA ricorrenza, è necessario fare affidamento su dati retrospettivi o per estrapolare dati da altri contesti clinici , come ad esempio gli uomini con malattia metastatica o di malattia non metastatico localmente avanzato . E ' incerto se tali dati siano pertinenti per gli uomini con l'aumento dei livelli di PSA post-operatorio . Due studi randomizzati hanno confrontato HT immediata ( dopo la diagnosi ) con HT differita ( in progressione ) in pazienti con carcinoma prostatico . Lo studio del Medical Research Council in localmente avanzato o metastatico asintomatica PCa e lo studio EORTC nella nuova diagnosi PCA ( T0 -4 N0 M0 ) dimostrano che , sebbene HT immediato dopo la diagnosi può ritardare la progressione della malattia in uomini con carcinoma prostatico , ciò non necessariamente comporta un CSS migliorato. Un vantaggio di sopravvivenza per immediata ( adiuvante ) ADT dopo RP è stata confermata solo in pazienti con linfonodo positivo PCa in un unico studio randomizzato.
Mydin et al. ha concluso che presto salvataggio HT basato su PSA <10 ng / mL e di assenza di metastasi a distanza ha migliorato la sopravvivenza nei pazienti con carcinoma prostatico dopo il fallimento del trattamento iniziale con HT neoadiuvante più RT . Bicalutamide adiuvante ( 150 mg ) è stato in grado di diminuire la progressione negli uomini con carcinoma prostatico localmente avanzato , ma non ha determinato un beneficio OS. Diverse analisi retrospettive della Mayo Clinic hanno dimostrato che adiuvante HT dopo RP ha avuto un effetto positivo sul tempo alla progressione e morte per cancro in pT3b e N + pazienti . Tuttavia , grandi serie della Mayo Clinic , con un follow- up di 10,3 anni mostrano che adiuvante HT in N + pazienti chirurgicamente gestiti diminuito il rischio di BCF e di recidiva locale , ma non ha avuto un impatto significativo sulla progressione sistemica o CSS. Un altro studio retrospettivo con un periodo di follow - up mediano di 5,2 anni ha dimostrato che la terapia ormonale immediata e differita ( a PSA recidiva ) in pazienti N + chirurgicamente gestiti fornito risultati simili . Uno studio osservazionale ha mostrato che differito vs immediato ADT in N + uomini dopo RP non può compromettere significativamente la sopravvivenza . Non c'era differenza statisticamente significativa nel sistema operativo tra il gruppo ADT adiuvante e il gruppo non- ADT . Questi risultati devono essere convalidati in uno studio prospettico. La terapia ormonale postoperatoria  per la ricorrenza terapia di deprivazione androgenica solo PSA- Anche se i pazienti con recidive di PSA post-operatorio spesso sottoposti ADT prima che ci sia alcuna evidenza di malattia metastatica , il vantaggio di questo approccio è incerto . Uno studio retrospettivo compresi 1.352 pazienti con recidiva postoperatoria PSA ha mostrato alcuna differenza significativa nel tempo di metastasi clinici con precoce ADT ( PSA dopo recidiva , ma prima metastasi clinici ) vs differite ADT ( al momento della metastasi clinici ) . Tuttavia, dopo la stratificazione del rischio , si è constatato che presto ADT è stato in grado di ritardare il momento di metastasi clinici nei pazienti ad alto rischio con un punteggio di Gleason > 7 e / o un PSADT < 12 mesi.

Castrazione-resistente PCA ( CRPC )
 

Nel contesto Il cancro della prostata è una malattia eterogenea . La nostra conoscenza dei meccanismi coinvolti nel cancro della prostata androgeno-indipendente , che ora è conosciuto come carcinoma della prostata resistente alla castrazione ( CRPC ) , rimane incompleta , ma sta cominciando a diventare più chiara . Un'alterazione normale segnalazione androgeno è pensato per essere centrale alla patogenesi di CRPC. Si è mediata attraverso due meccanismi principali , sovrapposti , che sono androgeno - recettore ( AR) - indipendenti e AR -dipendente.
 

Meccanismi

meccanismi di androgeno- recettore androgeno - indipendente - recettore - indipendente possono essere associati con la deregolamentazione del apoptosi attraverso la deregolamentazione degli oncogeni . Alti livelli di espressione di Bcl-2 sono visti con maggiore frequenza come progredisce PCa . La regolazione della integrità microtubuli può essere un meccanismo attraverso il quale bcl - 2 induce il suo effetto anti- apoptotico. Infatti , la maggior parte dei farmaci che sono attivi nell'animazione CRPC inibendo la formazione dei microtubuli . Il gene soppressore del tumore p53 è più frequentemente mutato nei CRPC . Sovraespressione di bcl - 2 e p53 in campioni prostatectomia ha dimostrato di predire un decorso clinico aggressivo. Studi clinici sono in corso per indirizzare il percorso bcl - 2, e la MDM2 ( topo doppio minuto 2 ) oncogene e la PTEN ( fosfatasi e tensin omologo ) gene soppressore può anche essere coinvolta . Meccanismi androgeno- recettore - dipendente meccanismi AR dipendente diretti comprendono la via principale. Androgena recettore ligando - indipendente ( AR ) attivazione è stato sospettato , come la tirosina - chinasi attivata pathway [ insulin-like growth factor-1 , fattore di crescita dei cheratinociti , e fattore di crescita epidermico ( EGF ) ] . EGF è un potente mitogeno di prostata di cellule stromali ed epiteliali . E 'prodotto in alti livelli livello locale e agisce come uno stimolatore paracrino . Nei tumori AR - indipendente , la stimolazione autocrina può diventare più importante, che potrebbe consentire la crescita non regolamentata . Androgeni amplificazione sovraespressione del recettore e si osservano in un terzo dei tessuti CRPC  e possono portare a AR ipersensibilità . Mutazioni del recettore degli androgeni possono portare ad un cambiamento funzionale in funzione del recettore . Allo stesso tempo , c'è un aumento intracellulare di androgeni da in - situ conversione  . Questo aumento può essere secondaria ad un aumento degli enzimi coinvolti nella sintesi degli androgeni intracellulare  . Mutazioni del recettore di androgeni si trova solo in una sottopopolazione di cellule tumorali , pertanto , è improbabile che sia responsabile per l'intero spettro dello stato AR - indipendente . Le mutazioni AR potrebbe essere correlato alla pressione selettiva di antiandrogeni. La recente scoperta del gene di fusione tra la TMPRSS2 androgeno- driven e la famiglia oncogene EGR - ETS  solleva la questione della regolamentazione oncogene attraverso percorsi di regolazione androgeni. In gene di fusione , un elemento androgeno- sensibile da un gene androgenodipendenti regolata viene associato con i geni che di solito non androgeno - regolati , in modo che anche loro diventino soggetti a regolamentazione androgeni . Attualmente , la loro implicazione in CRPC è ipotetica . Anche in pazienti castrati , tessuti metastatici hanno ripetutamente dimostrato alti livelli di androgeni , suggerendo un elevato livello di sintesi intracrine . E 'possibile che un alto livello di colesterolo intraprostatico può attivare specifiche vie androgeni. Definizione delle forme recidivanti di cancro alla prostata dopo la castrazione La definizione precisa del ricorrente o recidivante PCa rimane controversa e molti gruppi hanno pubblicato raccomandazioni pratiche per la definizione CRPC  . Vari termini diversi sono stati usati per descrivere PCa che le recidive dopo la terapia iniziale ablazione ormonale , tra cui l'ormone - refrattario PCA cancro androgeno- indipendente e tumori ormone - indipendente . Negli ultimi anni , il termine CRPC è diventato più frequente di ormono-refrattario o androgeno-indipendente PCa . Questo si basa prevalentemente sulle recenti scoperte suggeriscono che avanza PCa non è uniformemente refrattari a ulteriori manipolazioni ormonali e che gli androgeni e la progressione della malattia sono spesso dipendono da interazioni recettore degli androgeni . Carcinoma della prostata castrazione-resistente , che è ancora ormone sensibile, è stato chiaramente caratterizzato , con nuovi farmaci destinati alla AR , come MDV3100 ( Enzalutamide ) , o la sintesi degli androgeni , tramite CYP 17 inibizione , come abiraterone acetato o TAK700.
 

 Definizione di CRPC
Livelli sierici di testosterone castrate < 50 ng / dL o < 1,7 nmol / L.

Tre rialzi consecutivi di PSA , distanza di 1 settimana , con conseguente due 50 % aumenta oltre il nadir , con PSA > 2 ng / mL .

Ritiro anti - androgeni per almeno 4 settimane per flutamide e per almeno 6 settimane per bicalutamide * progressione del PSA , nonostante consecutivi manipolazioni ormonali normali †
* O ritiro anti- androgeni o una manipolazione ormonale secondario avrebbero dovuto essere fatto per soddisfare i criteri di CRPC se i pazienti sono stati trattati con anti-androgeni nel contesto del massimo blocco androgenico o step- up della terapia seguente progressione del PSA dopo il fallimento della terapia LHRH .

† Progressione o l'aspetto di due o più lesioni ossee sulla scintigrafia ossea o lesioni dei tessuti molli con RECIST ( criteri di valutazione di risposta nei tumori solidi ) con nodi > 2 cm di diametro .

Valutare il risultato del trattamento in CRPC In generale, il risultato terapeutico deve essere valutato in base alle linee guida per la valutazione della risposta al trattamento nei tumori solidi , recentemente pubblicato dal gruppo RECIST ( Criteri di valutazione di risposta nei tumori solidi ). Tuttavia , il 80-90% dei pazienti non hanno la malattia bi - dimensionalmente misurabile . I pazienti con tumori dei tessuti molli principalmente hanno spesso una prognosi diversi da quelli con solo metastasi ossee . Metastasi ossee osteoblastiche resta difficile da quantificare con precisione . La risonanza magnetica ( MRI) può essere utile per valutare le metastasi assiali  . La causa di morte nei pazienti PCA è spesso inaffidabile , quindi un end- point più valida potrebbe essere operativo piuttosto che una specifica malattia . Il livello di PSA come marcatore di risposta Molti studi contemporanei usano PSA come marcatore di risposta , anche se non vi è consenso circa l'entità e la durata di un calo nel livello di PSA. Sebbene PSA viene utilizzato come strumento di screening rapido per testare l'attività di nuovi agenti , vi sono prove contrastanti sul ruolo del PSA come marcatore risposta . Prove di vaccini sipuleucel - T ( Provenge )  e TRICOM ( PROSTVAC )  hanno dimostrato un significativo beneficio OS senza alcun cambiamento PSA , sollevando dubbi circa il valore di risposta del PSA per i non- ormonali farmaci non citotossici. Inoltre , ampie fluttuazioni sono stati visti in valori di PSA a causa di un effetto transitorio di farmaci sulla produzione PSA . L' effetto dei farmaci sull'espressione del PSA dovrebbe essere considerato quando si interpretano i dati di risposta PSA , che dovrebbe essere visto insieme ad altri dati clinici. Tuttavia , è stato dimostrato riproducibile che > 50 % declino PSA in pretrattamento PSA dopo terapia comporta un significativo vantaggio di sopravvivenza  . Una migliore risposta del PSA è stato anche associato con la sopravvivenza prolungata nello studio TAX 327 , con una sopravvivenza mediana di 33 mesi, quando il PSA è stato normalizzato ( < 4 ng / mL ) vs 15,8 mesi per un PSA anormale. Questo studio ha anche mostrato che una risposta PSA non era un marker surrogato per la sopravvivenza . Anche se lo stesso tasso di risposta PSA è stato trovato in entrambi i bracci docetaxel (45%) , miglioramento della sopravvivenza verificato solo con il regime docetaxel ogni 3 settimane . Secondo la più recente valutazione della tassa 327 e SWOG 99-16 studi , rilevamento di PSA > 30% è associato ad un significativo vantaggio di sopravvivenza . Altri parametri di valutazione di marcatori molecolari è solo all'inizio . Lo strumento più frequentemente descritto e probabilmente più interessante è la cellula tumorali circolanti ( CTC ) conteggio , che è stato sviluppato in parallelo con abiraterone . Il conteggio CTC era legato alla sopravvivenza in diversi studi e potrebbe diventare un marker surrogato per la sopravvivenza . La Food and Drug Administration ( FDA) ha recentemente approvato un saggio per CTC . Nei pazienti con lesioni ossee sintomatiche , la riduzione del dolore o sollievo dal dolore può essere utilizzato come parametri per valutare la risposta terapeutica palliative. In un'analisi punto di riferimento di TAX 327 , la risposta PSA e risposta al dolore , ma non la risposta QoL , sono stati associati in maniera indipendente con la sopravvivenza.
 

Raccomandazioni per la valutazione della risposta terapeutica

Nella pratica quotidiana , la valutazione della risposta al trattamento devono basarsi sul miglioramento dei sintomi , la sopravvivenza prolungata , o altri obiettivi pre- definiti. Il Prostate Cancer Working Group 2 ( PCWG2 ) raccomanda che gli investigatori misurano i primi risultati dalle variazioni delle singole manifestazioni presenti malattia inizialmente sia per citotossici e farmaci non citotossici con gli stessi metodi utilizzati all'arruolamento. Se un protocollo definisce un end-point composito per la progressione , la progressione specificato in qualsiasi misura ( ad eccezione delle variazioni precoci PSA o dolore ) sostituisce un cambiamento o miglioramento in altre misure .
Raccomandazioni LE GR per la PSA , riconoscono che un effetto favorevole può essere ritardato per > 12 settimane , anche per un farmaco citotossico . Monitorare PSA per ciclo , ma prevede di proseguire attraverso alza presto per un minimo di 12 settimane , a meno che non vi sia altra evidenza di progressione . Ignorare presto sorge < 12 settimane per determinare la risposta del PSA . 1a A Per malattia ossea ; risultato record come nuove lesioni o nessuna nuova lesione . • Prima di linea rivalutazione : nessuna nuova lesione : continuare la terapia . • Lesioni N ew : effettuare una scansione di conferma > 6 settimane dopo; scansione di conferma : nessuna nuova lesione : continuare la terapia . • A ltre nuove lesioni : progressione ; successive rivalutazioni di linea: No nuove lesioni : Continua; nuove lesioni : progressione . In metastasi non ossee da CRPC , la valutazione deve rispettare i criteri RECIST . 1b A In pazienti con advanced sintomatica CRPC metastatico , la risposta terapeutica può essere meglio valutata miglioramento dei sintomi . Dolore documenti e analgesia all'ingresso con un periodo di lead-in e misurare ripetutamente ad intervalli di 3-4 settimane . Eseguire valutazioni seriali dei cambiamenti globali in dell'HRQoL , compromesso urinaria o intestinale , la gestione del dolore , e la terapia antitumorale supplementare . Ignora primi cambiamenti ( 12 settimane) di dolore o HRQoL in assenza di prove convincenti di progressione della malattia . Confermare la risposta o la progressione del dolore o HRQoL end-point dopo 3 settimane . 1b A CRPC = cancro alla prostata castrazione-resistente ; HRQoL = salute-qualità della vita; PSA = antigene prostatico specifico ; RECIST = criteri di valutazione finale, di risposta nei tumori solidi . La terapia di deprivazione di androgeni nella  castrazione-resistenza del PCa L'esistenza di androgeno- resistente PCa dimostra che la progressione della malattia si verifica nonostante la castrazione. I livelli di castrazione di testosterone devono quindi essere documentate e un livello di testosterone sierico < 50 ng / dL ( 1,7 nmol / L) devono essere documentate in ricaduta iniziale terapia ormonale. Soppressione degli androgeni testicolari Continua in CRPC ha un effetto complessivo minimo. La raccomandazione di proseguire ADT con analoghi LHRH , nonostante progressione del PSA , si basa sui dati di Manni et al. . Hanno dimostrato tassi di sopravvivenza significativamente più bassi nei pazienti senza blocco completo androgeni ( CAB ) . Tuttavia, questi dati sono stati sfidati da due studi che hanno mostrato solo un beneficio di sopravvivenza marginale per i pazienti rimasti in analoghi LHRH durante le terapie di seconda e terza linea. Tuttavia , in assenza di dati prospettici , i potenziali modesti benefici di una castrazione continua superano il minimo rischio di trattamento. Soppressione degli androgeni dovrebbe pertanto essere continuato a tempo indeterminato in questi pazienti. Secondario terapia ormonale per il paziente con malattia progressiva dopo ADT, ci sono molte opzioni terapeutiche . Essi comprendono il ritiro anti- androgeni , l'aggiunta di anti-androgeni , sostituzione anti- androgeni , composti estrogenici , agenti adrenolitica , e nuovi approcci. La  anti - androgeni sindrome da astinenza sindrome da astinenza anti - androgeno è una scoperta fondamentale nella comprensione della biologia di indipendenza androgeni , interpretando gli studi clinici e il trattamento di pazienti. Circa un terzo dei pazienti risponde al ritiro antiandrogeno , come indicato da una diminuzione PSA > 50 % , per una durata media di circa 4 mesi. Risposte ritiro antiandrogeno sono stati riportati anche con bicalutamide e megestrolo acetato ( 54-59 ) . Recentemente , nel processo SWOG 9426 , progressione del PSA nonostante CAB è stato segnalato in un sottogruppo di 210 pazienti con tumore stadio M0 o M1 ( 60) . Una risposta è stata osservata nel 21% dei pazienti , anche se non c'era alcuna risposta radiografica . PFS mediana è stata di 3 mesi , con il 19 % (tutto M0 ) avente PFS > 12 mesi ' . Aumento della PFS e OS sono stati associati con l'uso prolungato di farmaci non - steroidei , più basso di PSA al basale e M0 stadio . Questi risultati sono stati ottenuti con i pazienti su CAB

Orchiectomia con completo blocco androgenico
 

Dopo il ritiro degli androgeni. Non erano disponibili dati sull'effetto ritiro seguente trattamento di seconda linea anti- androgeni . In conclusione , il ritiro androgeni devono essere sistematicamente considerata come una modalità di prima linea in pazienti recidivanti , anche se la sua efficacia è limitata ( LE : 2 ) . Classica alternative di trattamento ormonale dopo semplici vecchie modalità di moda CRPC occorrenza sono stati segnalati , senza alcun vantaggio di sopravvivenza associato mai segnalato. Bicalutamide Bicalutamide trovi la risposta alla dose , con dosi più alte producendo una maggiore riduzione del livello di PSA. Il più grande coorte finora si riferiscono al 52 pazienti CRPC trattati con 150 mg di bicalutamide. Un effetto palliativo era chiara e una risposta PSA del 20 % ( almeno il 50 % di riduzione ) è stata osservata , senza alcun legame con l'effetto palliativo . Basata sull'affinità del diidrotestosterone per AR , un ampio studio randomizzato ( TARP ) è in corso sul confronto l'efficacia di 50 mg bicalutamide combinato con dutasteride o placebo in non metastatico CRPC. L'aggiunta di un non - steroidei anti - androgeno alla soppressione gonadica al momento del guasto PSA sembra comportare declino PSA in pochi pazienti. Il passaggio a una terapia anti- androgeni alternativa C'è stata una recente interesse per un altro semplice modalità , vale a dire , la terapia anti - androgeni alternative. Dopo CAB è stato fermato in 232 pazienti con malattia progressiva ( 76 % con lo stadio M1b ) , un effetto di ritiro è stato osservato in 31 uomini ( 15,1 %) . Seconda linea di trattamento ormonale è stata eseguita dando un farmaco non steroideo alternativa ( cioè flutamide iniziale è stato sostituito da bicalutamide e viceversa ) . Un calo complessivo > 50% del PSA è stata osservata in 83 uomini ( 35,8 %) , a prescindere da qualsiasi effetto ritiro preliminare , che durò > 6 mesi . Più alto è il PSA all'inizio della terapia di seconda linea , minore era il FPS e minore era il tasso di risposta PSA. Il ritiro anti- androgeni accompagnata da ketoconazolo simultanea Le ghiandole surrenali secernono circa il 10 % del circolante androgeni negli esseri umani . Questo può essere inibita mediante aminoglutethimide , ketoconazolo e corticosteroidi  luogo a reazione PSA in ~ 25% dei pazienti di ~ 4 mesi di durata . L' aggiunta contemporanea di ketoconazolo al ritiro antiandrogeno , ha prodotto un significativo aumento della risposta PSA ( 32 % contro 11 % ) e un tempo maggiore progressione del PSA ( 8,6 vs 5,9 mesi ) rispetto alla sola ritiro antiandrogeno.

Cancro alla prostata

Gli estrogeni di solito esprime recettori per gli estrogeni , che sovraregolati dopo l'ablazione degli androgeni in modelli animali . Dietilstilbestrolo ( DES ) ha raggiunto una risposta PSA positivo nel 24% e 80% dei pazienti , con una sopravvivenza globale stimata del 63% a 2 anni. Tuttavia , anche a basse dosi di DES , circa un terzo ( 31 % ) dei pazienti ha sviluppato trombosi venosa profonda e il 7 % esperto infarto miocardico . Nuovi farmaci ormonali destinati i percorsi endocrine Negli ultimi due anni , in seguito prima fase I / II trial in pazienti con CRPC , nuovi composti per il trattamento apparsi CRPC. La maggior parte sono stati sviluppati dopo docetaxel , ma abiraterone acetato e MDV 3100 sono stati utilizzati prima della chemioterapia . I primi risultati sono stati recentemente pubblicati dal grande studio di fase III COU - AA - 302 , in cui 1.088 pazienti CRPC non pretrattati sono stati randomizzati a abiraterone acetato e placebo , entrambi in combinazione con prednisone . I pazienti sono stati diagnosticati con CRPC secondo i criteri PCWG2 , ed erano Eastern Cooperative Oncology Group ( ECOG ) performance status 0 o 1 e asintomatici o lievemente sintomatici . Lo studio ha avuto due principali punti finali comuni : OS e PFS radiografici . I risultati riportati sono da seconda analisi ad interim pre-pianificata . Dopo un follow-up mediano di 22 mesi , non è stato significativo PFS radiologica ( mediana 16,5 vs 8,3 mesi , HR : 0,53 , p < 00.1 sotto il limite prespecificato ) . Per quanto riguarda OS , c'è stata una tendenza ( mediana non raggiunta vs 27,2 mesi , HR : 0.75 , P = 0.01 ) . Tuttavia, questo valore è superiore al valore di P prespecificato per la seconda analisi interim ( P < 0.001 ) , portando ad una differenza non significativa . Analizza Tutto il sottogruppo e gli end-point secondari favorito costantemente il braccio abiraterone . Gli effetti collaterali legati alla mineralcorticoidi e la funzione del fegato sono stati più frequenti con abiraterone , ma soprattutto di grado 1/2. Questi risultati positivi hanno portato alla European Medicines Agency ( EMEA) di approvazione dei farmaci , ma si deve sottolineare che uno degli end-point primari non è ancora stato raggiunto , portando ad un risultato inconcludente complessivo. Per quanto riguarda MDV3100 , accantonamento per il trial di fase III ( PREVALERE ) è completa ma i risultati non sono ad oggi disponibili. La terapia non - ormonale diverse opzioni chemioterapici sono stati riportati da studi di fase III in CRPC . Diversi studi sono in corso, utilizzando approcci differenti attraverso tutte le vie conosciute . Un esame dettagliato è ben oltre la portata di queste linee guida  . Docetaxel è attualmente lo standard di cura. Il regime Docetaxel un significativo miglioramento nella sopravvivenza mediana di 2-2,5 mesi si è verificato con la chemioterapia a base di docetaxel rispetto al mitoxantrone + prednisone terapia . Nello studio SWOG 99-16 , sollievo dal dolore è risultata simile in entrambi i gruppi , anche se gli effetti collaterali si sono verificati significativamente più spesso con docetaxel che con mitoxantrone . Lo standard di prima linea chemioterapia citotossica è docetaxel utilizzando lo stesso regime come nello studio TAX 327 , cioè 75 mg/m2 ogni 3 settimane combinato con prednisone 5 mg BID , fino a 10 cicli di sopravvivenza , e palliativo è l'obiettivo principale . Il regime settimanale non è associato ad un miglioramento della sopravvivenza e non sembra essere meglio tollerato . I pazienti considerati per docetaxel rappresentano una popolazione eterogenea . Diversi fattori prognostici poveri sono stati descritti , ad esempio un livello di PSA > 114 ng / mL , PSA raddoppio tempo ( PSA - DT ) < 55 giorni, o la presenza di metastasi viscerali (78) . Una definizione migliore gruppo di rischio è stato recentemente presentato , sulla base del FISCALE 327 studio di coorte . I fattori predittivi sono stati metastasi viscerali , dolore , anemia ( Hb < 13 g / dL) , la progressione scintigrafia ossea , e prima estramustine prima di docetaxel . I pazienti sono stati suddivisi in tre gruppi di rischio : basso rischio ( 0 o 1 factor) , intermedi ( 2 fattori ) e ad alto rischio ( 3 o 4 fattori ) , che portano a tre diverse lunghezze di OS mediano : 25,7 , 18,7 e 12,8 mesi , rispettivamente ( 39 ) . Inoltre, due studi indipendenti hanno suggerito che un miglioramento della sopravvivenza può essere previsto dalla proteina C-reattiva (CRP) livelli < 8 mg / L (HR , 2.96 ). Età di per sé non è una controindicazione alla docetaxel. I tassi di risposta PSA , la sopravvivenza , il tempo alla progressione e la riduzione del dolore nel grande , prospettico , randomizzato di fase III di sperimentazione dire di chemioterapia in pazienti con CRPC. Altri regime classico: Mitoxantrone in combinazione con corticosteroidi Mitoxantrone in combinazione con corticosteroidi ( 82,83 ) è stata ampiamente studiata ; principalmente in pazienti con lesioni ossee sintomatiche dovute a CRPC . Palliativo è efficace con una chiara risposta del PSA e una maggiore PFS , portando ad un significativo miglioramento nella qualità di vita , nessun beneficio di sopravvivenza è stato mai osservato. Altro regime chemioterapico: La sinergia osservato per estramustine combinato con altri farmaci che hanno come target l'azione dei microtubuli ha generato risultati promettenti in studi clinici prospettici . La combinazione con vinblastina è la più frequentemente studiate combinazione . PSA e misurabili risposte significative sono state riportate , senza alcun beneficio sulla sopravvivenza . Una recente meta -analisi  ha concluso che l'aggiunta di estramustina alla chemioterapia ha aumentato il tempo di progressione del PSA e OS . Tuttavia, c'era un rischio significativo aumento ( fino al 7% ) di eventi tromboembolici ,  che richiede prevenzione sistematica con Coumadin . Ciclofosfamide per via endovenosa , o nuove formulazioni orali sono stati testati , senza alcun beneficio sulla sopravvivenza chiaro . Cisplatino e carboplatino hanno attività come agenti singoli contro PCa e avere un effetto sinergico , come con estramustine . Combinazione di estramustina , etoposide e cisplatino ( o carboplatino ) ha attività significativa contro CRPC scarsamente differenziato . Combinazione di estramustina , etoposide e paclitaxel ha alti tassi di risposta . I risultati preliminari di fase II con regimi chemioterapici alternativi sono stati segnalati  , tra cui doxorubicina pegilata , vinorelbina ; una combinazione di paclitaxel , carboplatino e estramustina ; combinazione di vinblastina , doxorubicina e radionuclidi ; e la combinazione di docetaxel e mitoxantrone . La mancanza di grandi studi di fase III e sconosciuto efficacia a lungo termine sono i principali problemi connessi con tutti questi studi . Pertanto, nessuno dei farmaci di cui sopra sono considerati chiare opzioni valide in CRPC. Le  terapie per l'osso - specifici mirati Bone è un obiettivo primario per le cellule metastatiche prostatiche , che costituisce una motivazione per i farmaci osso di protezione che impediscono alle cellule tumorali di colonizzare e sviluppare nelle ossa . Oltre acido zoledronico e denosumab  , altri farmaci , che colpiscono specificamente l'asse endotelina- 1 sono stati testati . Il primo di questi ( atrasentan ) portato a risposte chiare biologiche , ma i risultati clinici discutibili (94) , forse secondari ad un processo di progettazione inadeguato . Bloccanti seconda generazione ( zibotentan ) sono stati provati in gran studi di fase III in metastatica e CRPC non metastatico , ma finalmente smesso a causa di risultati negativi in relazione al sistema operativo . L' unico farmaco osso-specifica che è associato con un vantaggio di sopravvivenza è Alpharadin , una radio 223 α - emettitore . Nel grande studio di fase III ( ALSYMPCA ) 921 pazienti sintomatici con CRPC , che ha sbagliato o che erano inadatti per la terapia con docetaxel , sono stati randomizzati a sei iniezioni di 50 kBq / Alpharadin kg o placebo . L' end- point primario era OS . I risultati di questo studio sono stati ripetutamente presentato ma solo parzialmente pubblicata . Alpharadin migliorato significativamente OS di 3,6 mesi. La tossicità associata era minimo , specialmente il ematologica uno, e non differiva significativamente da quello nel braccio placebo .
 

Vaccino

Nel 2010 , uno studio di Sipuleucel T di fase III ha mostrato un beneficio di sopravvivenza in 512 pazienti CRPC (97) . Questa era la prima volta che un vaccino PCa aveva mostrato un beneficio e ha portato alla approvazione della FDA e di una presentazione all'EMEA . Sipuleucel T è un agente immunoterapia cellulare attiva costituita da cellule mononucleate di sangue periferico autologo , attivati ​​in vitro da una proteina di fusione ricombinante comprendente fosfatasi acida prostatica fuso al fattore stimolante le colonie di granulociti -macrofagi , che è un attivatore delle cellule immunitarie . Nello studio precedente , i pazienti con CRPC metastatico , con PSA > 5 ng / mL , castrare livello di testosterone , e senza metastasi viscerali , sono stati randomizzati a tre infusioni distanza di 2 settimane con Sipuleucel T o placebo . Fino a due precedenti regimi chemioterapici sono stati autorizzati ( efficace nel 19,6 % Sipuleucel T trattati pazienti e in 15,2 % rispettivamente). L'obiettivo principale era OS . Dopo un follow-up mediano di 34 mesi , la sopravvivenza mediana è stata di 25,8 mesi nel gruppo Sipuleucel T rispetto a 21,7 mesi nel gruppo placebo , portando ad una significativa HR di 0,78 ( P = 0.03 ) . Sorprendentemente , PFS era equivalente in entrambi i bracci (14 settimane) . La tolleranza generale era accettabile , con più eventi avversi correlati citochine nel gruppo Sipuleucel T , ma lo stesso grado 3-4 in entrambi i bracci . Oltre alla sua disponibilità , il problema principale correlate a Sipuleucel T è il suo costo. Come scegliere il primo trattamento di " seconda linea " in CRPC La tempistica di trattamento di seconda linea rimane poco chiaro in CRPC metastatico . A condizione che sia disponibile , Sipuleucel T dovrebbe probabilmente essere utilizzato precocemente nel corso della malattia . Fino abiraterone acetato è diventato disponibile clinicamente , la discussione si è concentrata esclusivamente su quando iniziare la terapia con docetaxel , dopo tutta la classica manipolazione ormonale secondario era stata intrapresa . Si consiglia di iniziare immediatamente in pazienti sintomatici , se possibile ogni 3 settimane , perché questo programma è associato ad un miglioramento della sopravvivenza . Tuttavia, un regime settimanale comporterà lo stesso miglioramento dei sintomi e deve essere considerata in pazienti incapaci di ricevere il regime ottimale ( LE : 1b ) , in quanto è più efficace di migliore terapia di supporto ( 99 ) . In pazienti asintomatici , i tempi non è così chiaro e deve essere discussa singolarmente . Lo studio COU - AA- 302 pone la questione dell'uso prechemotherapy di questo nuovo composto , e gli eventuali criteri di selezione tra la seconda linea di chemioterapia o ormonoterapia . Anche alcune osservazioni molto preliminari retrospettive potrebbe essere utile , è finora impossibile prevedere quale sottogruppo di pazienti è più probabile per rispondere a una specifica modalità di trattamento di seconda linea . Infine , l'unica indicazione per la chemioterapia in pazienti non - metastatici CRPC è all'interno di studi clinici ed i pazienti devono essere avvisati di partecipare. Il trattamento di salvataggio dopo la prima linea di docetaxel Tutti i pazienti che ricevono la chemioterapia a base di docetaxel per CRPC progrediranno , quindi , ci sono stati molti studi clinici che indagano sul ruolo della chemioterapia di salvataggio . Recentemente , ci sono stati importanti miglioramenti in questa situazione . Due possibilità di trattamento sono ora disponibili : nuovo trattamento ormonale o nuovi regimi chemioterapici . I risultati indicano che gli approcci più appropriati sono cabazitaxel , intermittente chemioterapia docetaxel  , e potenzialmente , terapia molecolare mirata  . Diversi gruppi hanno usato di seconda linea docetaxel intermittente nei pazienti che avevano chiaramente risposto alla prima linea docetaxel . In generale , una risposta PSA può essere raggiunto in circa il 60 % dei pazienti con un tempo medio di progressione di circa 6 mesi , mentre la tossicità associata al trattamento è minima e simile a quello della prima linea docetaxel . Un altro approccio recentemente identificato è la terapia molecolare mirata, anche se sono necessarie ulteriori ricerche in grandi gruppi di pazienti . Regimi chemioterapici a base di platino, è stata studiata in pazienti con CRPC . Anche se il complesso di platino , satraplatin , ha mostrato attività contro CRPC e qualche promessa in studi clinici, l' FDA ha respinto per CRPC nel 2008. Molti nuovi farmaci, come gefitinib , bevacizumab ( fase III CALB 90401 in corso) , oblimersen (fase II della sperimentazione EORTC 30021 ) , e anche un vaccino , G - Vax , sono stati testati in studi clinici di fase II / III , senza alcuna impatto positivo sul punto finale primario . La prova G- VAX è stato interrotto prematuramente a causa di una mortalità significativamente maggiore nel braccio di trattamento rispetto al braccio di controllo docetaxel. Cabazitaxel Cabazitaxel è un derivato tassano con alcune differenze significative rispetto a docetaxel . Risultati positivi sono stati pubblicati da un grande , randomizzato, di fase III ( studio TROPIC ) prospettico confrontando cabazitaxel + prednisone vs mitoxantrone + prednisone in 755 pazienti con CRPC , che aveva progredito dopo o durante la chemioterapia a base di docetaxel . I pazienti hanno ricevuto un massimo di 10 cicli di cabazitaxel ( 25 mg / m2 ) o mitoxantrone ( 12 mg/m2 ) più prednisone ( 10 mg / die ) , rispettivamente. La sopravvivenza globale è stata la end- point primario e PFS , la risposta al trattamento e la sicurezza erano end-point secondari . Un beneficio OS ( 15,1 vs 12,7 mesi , p < 0,0001 ) è stata osservata nel braccio cabazitaxel . C'è stato anche un significativo miglioramento nella sopravvivenza libera da progressione ( 2,8 vs 1,4 mesi , p < 0.0001 ) , il tasso di risposta obiettiva secondo i criteri RECIST ( 14,4 % vs 4,4 % , P < 0.005 ) , e tasso di risposta PSA ( 39,2 % vs 17,8 % , p < 0,0002 ) . Associati al trattamento WHO di grado 3/ 4 effetti collaterali sviluppate significativamente più spesso nel braccio cabazitaxel , soprattutto ematologica ( 68,2 % vs 47,3 % , p < 0,0002 ) e non- ematologica ( 57,4 % vs 39,8 % , p < 0,0002 ) tossicità . Questo farmaco deve essere somministrato da medici con esperienza nella gestione di neutropenia e sepsi , possibilmente con granulociti fattore stimolante le colonie .