Ipogonadismo  Maschile

INTRODUZIONE E DEFINIZIONE  

Definizione : L’ipogonadismo maschile è una sindrome clinica causata da carenza di androgeni che può negativamente influenzare le funzioni di molteplici organi e la qualità della vita. Gli androgeni svolgono un ruolo cruciale nello sviluppo e nel mantenimento delle funzioni riproduttive e sessuali maschili. Bassi livelli di androgeni circolanti possono causare disturbi nello sviluppo sessuale maschile, determinando anomalie congenite del tratto riproduttivo maschile . Più tardi nella vita, ciò può causare ridotta fertilità, disfunzione sessuale, massa muscolare e mineralizzazione ossea ridotte, disturbi del metabolismo dei grassi e disordini cognitivi. I livelli di testosterone diminuiscono come un processo di invecchiamento: segni e sintomi causati da questo declino possono essere considerati parte dell’invecchiamento. Tuttavia, bassi livelli di testosterone sono anche associati con diverse malattie croniche e i pazienti sintomatici possono trarre beneficio dal trattamento con testosterone.           Questo documento presenta le Linee Guida dell'Associazione Europea di Urologia ( EAU ) sulla diagnosi ed il trattamento dell’ipogonadismo maschile. Queste linee guida mirano a fornire consigli pratici su come affrontare la riduzione primaria di testosterone e la riduzione di testosterone età correlata in pazienti di sesso maschile, nonché il trattamento di disordini e carenze di testosterone causati da altre malattie.  
 

METODOLOGIA  

Il gruppo EAU per l’ipogonadismo maschile è costituito da un insieme multidisciplinare di esperti, tra cui urologi specializzati nel trattamento dell’infertilità, endocrinologi e andrologi. Vi è la necessità di costante rivalutazione delle informazioni presentate nelle attuali linee guida da parte del gruppo EAU di esperti. Va sottolineato che le linee guida cliniche rappresentano le migliori evidenze disponibili agli esperti al momento della scrittura. Tuttavia, seguire le raccomandazioni delle linee guida non comporterà necessariamente il miglior risultato. Le linee guida non possono mai sostituire l'esperienza clinica in cui vengono prese le decisioni di trattamento per i singoli pazienti. Le linee guida aiutano a focalizzare le decisioni. Le decisioni cliniche devono anche tener conto dei valori personali, delle preferenze dei pazienti e delle loro situazioni individuali.  

Identificazione dati 

Le raccomandazioni fornite nelle linee guida attuali si basano su una sistematica ricerca in  letteratura condotta dai membri del gruppo di esperti. Le banche dati MedLine, Embase e Cochrane sono state utilizzate per identificare articoli originali e articoli di revisione. Il vocabolario controllato del Medical Subject Heading (MeSH) database è stato usato accanto ad un protocollo ‘free-text’, che unisce 'ipogonadismo maschile' con i termini 'diagnosi', 'epidemiologia', 'indagini', 'trattamento', 'testosterone', 'androgeni' e 'ipogonadismo'.        Sono stati considerati per la revisione tutti gli articoli pubblicati prima del gennaio 2012. Il gruppo di esperti ha esaminato questi documenti e articoli selezionati con il più alto livello di evidenza, secondo uno schema di valutazione adattato con i livelli di evidenza del centro di Oxford per la Evidence-Based Medicine.  
 Livelli di evidenza e gradi di raccomandazione I riferimenti utilizzati nel testo sono stati valutati in base al loro livello di evidenza scientifica. Le raccomandazioni delle linee guida sono state graduate  in conformità con i livelli di evidenza del centro di Oxford per la Evidence-Based Medicine (LE). L'obiettivo delle raccomandazioni standard (GR) è quello di fornire trasparenza tra le prove di fondo e le raccomandazioni date.   
Va notato che quando le raccomandazioni sono classificate , non vi è un rapporto automatico tra il livello di evidenza e il grado di raccomandazione . La disponibilità di RCTs non si traduce necessariamente in una raccomandazione di grado A, se ci sono limitazioni metodologiche o disparità nei risultati pubblicati. Al contrario, l'assenza di prove di alto livello non preclude necessariamente una raccomandazione di grado A se vi è esperienza clinica travolgente e consenso. Inoltre, ci possono essere situazioni eccezionali in cui gli studi corroboranti non possono essere eseguiti, forse per ragioni etiche o di altro genere. In questo caso, raccomandazioni inequivocabili sono considerate utili per il lettore. Ogni volta che questo accade, è stato chiaramente indicato nel testo con l'asterisco come "aggiornato in base al consenso degli esperti”. La qualità delle evidenze scientifiche di base è un fattore molto importante, ma deve essere bilanciato con i benefici, gli oneri, i valori, le preferenze e i costi quando viene assegnato un grado .           L’ufficio EAU per le linee guida non esegue valutazioni dei costi, né può indirizzare le preferenze locali/nazionali in modo sistematico. Tuttavia, ogni qualvolta i dati siano disponibili, i gruppi di esperti includeranno le informazioni.  

Storia della pubblicazione

Le presenti linee guida sull’ipogonadismo maschile sono una nuova pubblicazione che ha subito un processo di peer-review in cieco prima della pubblicazione stessa. La procedura standard sarà una valutazione annuale della letteratura recentemente pubblicata in questo campo, guidando gli aggiornamenti futuri. Oltre a questo lavoro è stata pubblicata una versione di riferimento ultra- short. Tutti i documenti sono disponibili con libero accesso al sito EAU Uroweb.  (http://www.uroweb.org/guidelines/online-guidelines/).   

 EPIDEMIOLOGIA  

 Introduzione

Il deficit di androgeni aumenta con l'età; è stato segnalato un declino annuale del testosterone in circolo del 0,4-2,0% (1,2). Negli uomini di mezza età, l'incidenza è risultata essere del 6% (3). E’ più frequente negli uomini più anziani, negli uomini con obesità, quelli con comorbidità e negli uomini con uno stato di salute scadente.   Il ruolo del testosterone per la salute riproduttiva maschile Gli androgeni, che vengono prodotti dal testicolo e dalle ghiandole surrenali, giocano un ruolo fondamentale nella funzione riproduttiva e sessuale maschile. Gli androgeni sono anche cruciali per lo sviluppo degli organi riproduttivi maschili, come l'epididimo, i vasi deferenti, le vescicole seminali, la prostata e il pene. Inoltre, gli androgeni sono necessari per la pubertà, la fertilità maschile, la funzione sessuale maschile, la formazione muscolare, la composizione corporea, la mineralizzazione delle ossa, il metabolismo dei grassi e le funzioni cognitive .  

Fisiologia 

Lo sviluppo sessuale maschile inizia tra la VII e la XII settimana di gestazione . Le gonadi indifferenziate si sviluppano in testicoli fetali attraverso l'espressione della regione sesso- determinante del gene Y (SRY) , un complesso genico localizzato sul braccio corto del cromosoma Y (5) . Il testicolo fetale produce due ormoni: il testosterone e l’ormone anti-mulleriano (AMH) .  Il testosterone è necessario per lo sviluppo dei dotti di Wolff, determinando la formazione di epididimo, vasi deferenti e vescicole seminali. L’attività dell’AMH comporta la regressione dei dotti di Müller  . Sotto l'influenza del testosterone intratesticolare, il numero di gonociti per tubulo si triplica durante il periodo fetale.    Inoltre, il testosterone è necessario per lo sviluppo della prostata, del pene e dello scroto. Tuttavia, in questi organi il testosterone viene convertito nel metabolita più potente diidrotestosterone (DHT) dall'enzima 5α-reduttasi. L'enzima è assente nei testicoli, il che spiega perché gli inibitori dell’enzima 5α-reduttasi non hanno un effetto marcato sulla spermatogenesi. Il testosterone e il DHT sono necessari sia per la crescita del pene, sia per attivare il recettore degli androgeni. Il recettore degli androgeni (AR) nel pene scompare dopo la pubertà, impedendo così l'ulteriore crescita del pene.           

Il testosterone intratesticolare è necessario per mantenere il processo di spermatogenesi e per inibire l'apoptosi delle cellule germinali. I tubuli seminiferi dei testicoli sono esposti a concentrazioni di testosterone 25-100 volte maggiori rispetto ai livelli circolanti. La soppressione di gonadotropine (ad esempio per abuso eccessivo di testosterone) si traduce in un ridotto numero di spermatozoi nel liquido seminale e nell’ipospermatogenesi. L’inibizione totale di testosterone intratesticolare esita nella piena cessazione della meiosi fino al livello di spermatidi. Il testosterone non sembra agire direttamente sulle cellule germinali, ma funziona attraverso le cellule di Sertoli con l’espressione del AR e influenzando il microambiente seminifero tubolare.  Il testosterone può anche essere metabolizzato in estradiolo dall’aromatasi , presente nel tessuto adiposo, nella prostata e nelle ossa. L’estradiolo è essenziale per la mineralizzazione dell'osso, anche negli uomini. La produzione di testosterone è controllata dall’ormone luteinizzante (LH) dall’ipofisi. Subito dopo la nascita, i livelli sierici di testosterone raggiungono concentrazioni da adulto per diversi mesi. Da allora in poi e fino alla pubertà, i livelli di testosterone sono bassi, impedendo così virilizzazione maschile. La pubertà inizia con la produzione di gonadotropine, avviata dalla secrezione di GnRH dall'ipotalamo con conseguente produzione di testosterone, caratteristiche sessuali maschili e spermatogenesi. Il recettore degli androgeni Il testosterone esercita la sua azione attraverso il recettore degli androgeni (AR), situato nel citoplasma e nel nucleo delle cellule bersaglio. Durante il periodo fetale, il testosterone aumenta il numero di recettori degli androgeni incrementando il numero di cellule con l'AR, ma anche aumentando il numero di ARs in ogni singola cellula.  Il gene AR è situato sul cromosoma X (Xq 11-12): difetti e mutazioni nel gene AR possono provocare malformazioni sessuali maschili, che possono causare femminilizzazione testicolare o bassa virilizzazione . Mutazioni meno gravi nel gene AR possono causare lievi forme di resistenza agli androgeni e infertilità maschile. Nell'esone 1 del gene, il dominio di transattivazione consiste in un tratto trinucleotidico (citosina-adenina-guanina [CAG-repeats]) di lunghezza variabile. La sensibilità agli androgeni può essere influenzata dalla lunghezza delle ripetizioni CAG nell'esone 1 del gene AR. La lunghezza delle ripetizioni CAG del AR è inversamente correlata al testosterone sierico totale e biodisponibile negli uomini anziani. Ripetizioni più brevi sono state associate ad un aumentato rischio di malattia della prostata, invece ripetizioni più lunghe sono state associate ad una  ridotta azione degli androgeni in diversi tessuti.  Il numero di ripetizioni CAG può influenzare gli effetti fenotipici degli androgeni, anche in caso di livelli di testosterone normali.
 

EZIOLOGIA (forme primarie, secondarie e ipogonadismo a tarda insorgenza)   

Introduzione

L’ipogonadismo deriva da insufficienza testicolare, o è dovuto alla disfunzione di uno o più livelli dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.
L'ipogonadismo maschile può essere classificato in base ai disturbi a livello di:  • ipotalamo e ipofisi (ipogonadismo secondario);  • testicoli (ipogonadismo primario);  • ipotalamo/ipofisi e gonadi (ipogonadismo ad insorgenza tardiva);  • organi bersaglio di androgeni (insensibilità agli androgeni/resistenza).   
 L'ipogonadismo maschile di origine ipotalamo-ipofisaria (ipogonadismo secondario) Difetti centrali dell'ipotalamo o dell'ipofisi causano insufficienza testicolare secondaria. Identificare l’ipogonadismo secondario è di importanza clinica, in quanto può essere una conseguenza di   patologia ipofisaria (compresi i prolattinomi) e può causare infertilità, che può essere ripristinata mediante stimolazione ormonale in molti pazienti con ipogonadismo secondario.  Le forme più rilevanti di ipogonadismo secondario sono: • Iperprolattinemia (HP), causata da adenomi ipofisari secernenti prolattina (prolattinomi) (microprolattinomi <10 mm di diametro vs. macroprolattinomi ) o indotta da farmaci (per effetto di sostanze antagoniste della dopamina come fenotiazina, imipramina e metoclopramide); ulteriori cause possono essere insufficienza renale cronica o ipotiroidismo. • (IHH) Ipogonadismo ipogonadotropo isolato (formalmente definito idiopatico) . • Sindrome di Kallmann (ipogonadismo ipogonadotropo con anosmia, geneticamente determinato, con prevalenza di 1 su 10.000 maschi) .  
Questi disturbi sono caratterizzati da anomala secrezione ipotalamica o anomala azione del GnRH, come fisiopatologia comune alle malattie, con conseguente compromissione della secrezione ipofisaria di  LH e FSH. Un difetto congenito supplementare di migrazione e homing dei neuroni GnRH - secernenti provoca la sindrome di Kallmann. La più importante diagnosi differenziale è il ritardo costituzionale della pubertà, in quanto è la causa più comune di pubertà ritardata (pubertas tarda) con una prevalenza di 1 su 40 nei maschi, causata da un ritardato aumento della secrezione pulsatile di GnRH secondo un modello di ereditarietà autosomico-dominante.  
L’ipogonadismo maschile di origine gonadica (ipogonadismo primario) Inizialmente l’insufficienza testicolare si evince in bassi livelli di testosterone, alterazione della spermatogenesi e gonadotropine elevate. Le principali forme cliniche di ipogonadismo primario sono la sindrome di Klinefelter (1 su 500 maschi) e tumori ai testicoli (12 su 100.000 maschi).  •      La Sindrome di Klinefelter colpisce lo 0,2% della popolazione maschile. E’ la forma più frequente di ipogonadismo maschile e l'aberrazione cromosomica numerica più comune, con 47,XXY nel 90% dei casi. E’ dovuta alla non disgiunzione durante la divisione meiotica paterna o materna delle cellule germinali.  •     I tumori testicolari sono il tipo più frequente di cancro nei giovani maschi in età riproduttiva. I fattori di rischio sono il cancro controlaterale delle cellule germinali, testicoli maldiscesi, disgenesia gonadica, infertilità e familiarità per cancro delle cellule germinali. Il 25% dei pazienti soffre di deficit di testosterone dopo il trattamento. L'ipogonadismo maschile dovuto a disfunzione mista di ipotalamo/ipofisi e gonadi  L’insufficienza testicolare primaria e secondaria combinata porta a bassi livelli di testosterone, alterazione della spermatogenesi e livelli di gonadotropine variabili. I livelli di gonadotropine dipendono dal difetto primario o secondario predominante. Alcuni anni fa, questa forma è stata chiamata ipogonadismo ad insorgenza tardiva.  L'ipogonadismo maschile dovuto a difetti degli organi bersaglio di androgeni    Queste forme sono difetti principalmente rari e non saranno ulteriormente discusse in dettaglio in queste linee guida. Ci sono difetti AR con sindrome da insensibilità agli androgeni completa, parziale e minimale; Sindrome di Reifenstein; atrofia muscolare bulbospinale (malattia di Kennedy); nonché carenza di 5α- reduttasi (per approfondimenti, vedere Nieschlag et al. 2010) .   La classificazione dell’ipogonadismo ha implicazioni terapeutiche. Nei pazienti affetti da ipogonadismo secondario, la stimolazione ormonale con hCG ed FSH o in alternativa con GnRH può ripristinare la fertilità in molti casi . Tuttavia, le opzioni di fertilità per gli uomini con ipogonadismo primario sono limitate. La valutazione dettagliata può per esempio rilevare tumori ipofisari, malattie sistemiche o tumori testicolari .  Forme combinate di ipogonadismo primario e secondario possono essere osservate in uomini più anziani, con un concomitante declino dei livelli di testosterone età-dipendente, derivante da difetti sia della funzione testicolare che della funzione ipotalamo-ipofisaria. Una percentuale significativa di uomini di età superiore ai 60 anni hanno livelli sierici di testosterone al di sotto dei limiti di riferimento minimi nei giovani adulti.

DIAGNOSI

Introduzione

L’ipogonadismo viene diagnosticato sulla base di segni e sintomi persistenti legati alla carenza di androgeni e sulla valutazione dei livelli di testosterone costantemente bassi (almeno due rilievi) con un metodo affidabile.
Sintomi clinici Bassi livelli di androgeni circolanti possono essere associati a segni e sintomi. I sintomi più frequenti di ipogonadismo maschile negli uomini con l’avanzare dell’età sono  riduzione del desiderio sessuale e dell'attività sessuale, disfunzione erettile e vampate di calore. Segni e sintomi della carenza di androgeni variano a seconda dell'età di insorgenza, della durata e della gravità del deficit. I range di riferimento per il livello più basso normale di testosterone (2,5%) sono stati recentemente raccolte in tre grandi campioni basati sulla comunità, suggerendo un cut- off di 12,1 nmol/L per il testosterone sierico totale e 243 pmol/L per il testosterone libero, per distinguere tra livelli normali e livelli eventualmente associati a deficit. I sintomi che suggeriscono la presenza di ipogonadismo. Negli uomini di età compresa tra 40-79 anni, la soglia di testosterone totale è stata di 8 nmol/L per una diminuzione della frequenza di desiderio sessuale, 8.5 nmol/L per la disfunzione erettile, 11 nmol/L per una diminuzione della frequenza delle erezioni mattutine e 13 nmol/L per diminuito vigore. Il fattore predittivo più forte per ipogonadismo in questa fascia di età è rappresentato da tre sintomi sessuali (diminuzione dei pensieri sessuali, erezioni mattutine indebolite, la disfunzione erettile) oltre che da un livello di testosterone totale <8 nmol/L o testosterone sierico nel range di 8-11 nmol/L con testosterone libero <220 pmol/L. Questi dati si basano su campioni di siero prelevati al mattino, quando i livelli sono più alti e più riproducibili.           L’ipogonadismo può essere più lieve e non sempre evidenziabile con bassi livelli di testosterone. Ad esempio, gli uomini con danno testicolare primario spesso hanno livelli di testosterone normali, ma elevato LH: potrebbe trattarsi di una forma subclinica o compensata di ipogonadismo. Le conseguenze cliniche di un aumento isolato di LH non sono ancora chiare, ma potenzialmente questi uomini potrebbero già avere segni o sintomi di ipogonadismo o potrebbero diventare ipogonadici in futuro.  Per distinguere tra forme primarie e secondarie di ipogonadismo e per chiarire l’ipogonadismo a insorgenza tardiva è necessaria la determinazione dei livelli sierici di LH. Sia i livelli sierici di LH, sia quelli di testosterone dovrebbero essere analizzati due volte.  

Anamnesi e questionari  

I sintomi di ipogonadismo sono elencati nella Tabella 5 e devono essere affrontati durante l’anamnesi. L’insorgenza precoce di ipogonadismo causa uno sviluppo puberale mancante o minimo, la mancanza di sviluppo dei caratteri sessuali secondari, proporzioni del corpo possibilmente eunucoidi e una voce stridula. Questi segni e sintomi suggeriscono fortemente ipogonadismo. Lo sviluppo post-puberale dell’ipogonadismo causa perdita di funzioni androgeno- dipendenti e sintomi che possono avere altri sfondi eziologici oltre a bassi livelli di testosterone . I questionari pubblicati sono inaffidabili e hanno una bassa specificità, anche se la loro sensibilità è alta, non sono efficaci per il reperimento di casi. E' importante valutare ed escludere malattie sistemiche, segni di malnutrizione e malassorbimento, così come malattie acute in atto. Dovrebbero essere inclusi nell’anamnesi  anche trattamenti farmacologici con corticosteroidi, l'abuso di droghe come la marijuana, oppiacei e alcool, un trattamento precedente o l’uso di testosterone o l’abuso di steroidi anabolizzanti   Esame obiettivo Dovrebbero essere inclusi la valutazione dell'indice di massa corporea (BMI), il rapporto vita- fianchi (o diametro addominale sagittale), i peli del corpo, la perdita di capelli, la presenza di ginecomastia e la dimensione dei testicoli (misurati con un orchidometro o ad ultrasuoni [US]), un esame strutturale del pene e un esame digito-rettale (DRE) della prostata.   
 
 CONSEGUENZE CLINICHE DELL’IPOGONADISMO   

Introduzione

Le conseguenze cliniche dell’ipogonadismo sono determinate dalla età di insorgenza e dalla gravità dell’ipogonadismo.   Carenza fetale di androgeni Durante le prime 14 settimane di gestazione, la presenza di testosterone è essenziale per la normale virilizzazione dei genitali esterni maschili. La carenza di androgeni o la resistenza agli androgeni dovuta alla carente funzionalità di AR in questa fase della vita può comportare lo sviluppo genitale anormale, che va dall’ipospadia alla femminilizzazione dei genitali esterni con testicoli intra-addominali. Spesso, i pazienti con disordini dello sviluppo sessuale sono diagnosticati in età precoce a causa dei genitali esterni chiaramente anomali. Tuttavia, i pazienti ad entrambe le estremità dello spettro fenotipico possono passare inosservati durante l'infanzia e vengono diagnosticati durante la pubertà a causa dello sviluppo puberale ritardato negli uomini fenotipici o nelle donne XY con amenorrea primaria. 

Insorgenza prepuberale della carenza di androgeni   

All'inizio della pubertà, l'aumento dei livelli di gonadotropina provoca l’aumento del volume testicolare, l'attivazione della spermatogenesi e la secrezione di testosterone. Durante la pubertà, l'aumento dei livelli di testosterone determina lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari maschili, comprendente l’approfondimento della voce, lo sviluppo dei peli terminali del corpo, la stimolazione della crescita dei peli nelle regioni sesso-specifiche, la barba, l’aumento delle dimensioni del pene, l’aumento della massa muscolare, delle dimensioni ossee e della massa ossea, lo scatto induttivo alla crescita ed, infine, la chiusura delle epifisi. Inoltre, il testosterone ha espliciti effetti psicosessuali, tra cui un aumento della libido.  La pubertà ritardata è definita come l'assenza di un ingrossamento dei testicoli, all'età di 14 anni. Poiché questa è una definizione 'statistica', basata su valori di riferimento per l'inizio della pubertà nella popolazione normale, pubertà ritardata non indica necessariamente la presenza di una malattia. In caso di deficit di androgeni grave, il quadro clinico di ipogonadismo ad esordio prepuberale è evidente  e la diagnosi e il trattamento sono abbastanza semplici. La sfida principale in individui più giovani con presunto ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico è quella di differenziare la condizione di un ritardo costituzionale della pubertà e determinare quando iniziare il trattamento con androgeni. Nei casi più lievi di deficit di androgeni, come si vede nei pazienti con sindrome di Klinefelter, lo sviluppo puberale può essere incompleto o in ritardo, determinando un quadro fenotipico più lieve. In questi pazienti, molti indizi possono portare ad una diagnosi di ipogonadismo. Questi includono: testicoli piccoli, (una storia di criptorchidismo), ginecomastia, i peli del corpo radi, habitus eunucoide, ridotta massa ossea e subfertilità.

 Ipogonadismo ad esordio tardivo 

Definizione

Si definisce ipogonadismo ad esordio tardivo l’ipogonadismo in una persona che ha avuto un normale sviluppo puberale e di conseguenza sviluppato normali caratteri sessuali secondari maschili. A seconda della causa sottostante di ipogonadismo, il declino della funzione gonadica può essere graduale e parziale. Il quadro clinico risultante può essere variabile, i segni ed i sintomi possono essere oscurati dalla variante fenotipica fisiologica. I sintomi che sono stati associati con ipogonadismo ad insorgenza tardiva comprendono: perdita della libido, disfunzione erettile, sarcopenia, bassa massa ossea, pensieri depressivi, affaticamento, perdita di vigore, disfunzione erettile, perdita di peli sul corpo, vampate di calore e riduzione della fertilità. La maggior parte di questi sintomi ha un'eziologia multifattoriale, ricordano l’invecchiamento normale e si possono trovare anche negli uomini con livelli di testosterone completamente normali. Come risultato, i segni e sintomi di ipogonadismo ad insorgenza nell'età adulta possono essere non- specifici e la conferma di un sospetto clinico mediante test ormonale è obbligatoria. Per la maggior parte dei sintomi di cui sopra, la probabilità della loro presenza aumenta con livelli di testosterone plasmatici inferiori. La maggior parte degli studi indicano un livello soglia sotto il quale la prevalenza dei sintomi inizia ad aumentare. Questo livello di soglia è vicino al livello più basso del range di normalità per i livelli plasmatici di testosterone negli uomini giovani, ma sembra che vi sia una grande variazione tra gli individui, e anche all'interno del singolo uomo il livello di soglia può essere diverso per i diversi organi bersaglio.    


INDICAZIONI E CONTROINDICAZIONI PER IL TRATTAMENTO  

Il trattamento con testosterone mira a ripristinare i livelli di testosterone al range fisiologico negli uomini con livelli di testosterone sierico costantemente bassi e con sintomi associati alla carenza di androgeni. L'obiettivo è di migliorare la qualità della vita, il senso di benessere, la funzione sessuale, la forza muscolare e la densità minerale ossea. La Tabella 8 evidenzia le principali indicazioni per il trattamento di testosterone. La Tabella 9 elenca le principali controindicazioni alla terapia con testosterone.     

BENEFICI DEL TRATTAMENTO

  La terapia sostitutiva di testosterone (TRT) offre diversi vantaggi in relazione alla composizione corporea, al controllo metabolico e ai parametri psicologici e sessuali. Studi randomizzati hanno mostrato una correlazione tra i livelli di testosterone resi fisiologici, la massa muscolare e la forza misurata come la forza di pressione delle gambe e il volume del muscolo quadricipite. Risultati simili positivi sono stati riscontrati in meta-analisi valutando il ruolo del testosterone esogeno in relazione alla densità minerale ossea: è evidente che la terapia con testosterone migliora la densità minerale della colonna lombare, producendo una riduzione dei markers di riassorbimento osseo. Le prove disponibili non sono riuscite a dimostrare un effetto simile al collo del femore. La composizione corporea è influenzata dalla terapia di testosterone negli uomini affetti da ipogonadismo, con una conseguente diminuzione della massa grassa e un aumento della massa magra. Diversi studi basati sull'esperienza con testosterone undecanoato hanno dimostrato una riduzione significativa nel grasso del tronco e in vita, con una netta diminuzione del girovita . Negli stessi studi, la somministrazione di testosterone undecanoato è stata associata a miglioramenti del peso corporeo, dell’indice di massa corporea e del profilo lipidico dopo 3 mesi di terapia. La terapia sostitutiva di testosterone ha effetti positivi su controllo glicemico e lipidico, insulino-resistenza e adiposità viscerale negli uomini affetti da ipogonadismo con ridotta tolleranza al glucosio e ridotto profilo lipidico, con conseguente diminuzione del rischio cardiovascolare. Sono stati riportati benefici sulla libido, sull’erezione e sulla eiaculazione in diversi studi retrospettivi e casi clinici. In uno studio prospettico multicentrico, Moon e altri hanno riportato un significativo aumento del punteggio nell’International Index of Erectile Function (IIEF) per il desiderio sessuale, la soddisfazione del rapporto sessuale e la soddisfazione generale di partenza dopo 6 settimane dall'inizio del trattamento. La terapia sostitutiva di testosterone ha anche mostrato risultati incoraggianti in diversi casi clinici in cui un rapporto sessuale soddisfacente è stato riportato dopo almeno 3 mesi dalla terapia di induzione in uomini con ipogonadismo affetti da disfunzione erettile veno-occlusiva. In uno studio randomizzato è stato riportato un miglioramento significativo dei sintomi depressivi negli uomini trattati con testosterone undecanoato, mentre i benefici in relazione allo spettro cognitivo sono stati riportati negli studi con un impatto inferiore .     

SCELTA DEL TRATTAMENTO  

 Introduzione 

L'obiettivo della TRT è di ripristinare i livelli fisiologici di testosterone in uomini affetti da ipogonadismo. Durante la TRT si consiglia l'osservazione periodica della concentrazione sierica dell'ormone e dei suoi metaboliti al fine di alleviare gli effetti collaterali correlati al trattamento. Sono disponibili diversi preparativi, che si differenziano per la via di somministrazione e la farmacocinetica, e la selezione dovrebbe essere una decisione congiunta sia del paziente che del medico. Preparazioni a breve durata d'azione possono essere preferite alla somministrazione di depositi a lunga durata d’azione nella fase iniziale del trattamento, in modo che eventuali eventi avversi che possono svilupparsi possono essere osservati e il trattamento può essere interrotto se necessario. La terapia sostitutiva di testosterone è sicura ed efficace e gli agenti sono disponibili come preparazioni orali, iniezioni intramuscolari e gel transdermico o cerotti.  

Preparazioni  

Testosterone undecanoato Il testosterone undecanoato è il sistema di somministrazione orale più usato e più sicuro. Raramente causa un aumento dei livelli di testosterone superiore ai livelli medi ed è dunque raramente associato ad effetti collaterali. Nella somministrazione orale, il riassorbimento dipende dalla contemporanea assunzione di alimenti grassi. Il testosterone undecanoato è disponibile anche come iniezione intramuscolare a lunga azione (con intervalli fino a 3 mesi). Questo lungo periodo di azione assicura una normale concentrazione sierica di testosterone per tutto il periodo, ma il periodo di wash-out relativamente lungo può causare problemi se compaiono complicanze.  Testosterone cipionato ed enantato Il testosterone cipionato ed enantato sono disponibili come  sistemi a rilascio intramuscolare a breve durata d’azione (con intervalli di 2-3 settimane) e rappresentano preparazioni sicure e valide. Tuttavia, queste preparazioni possono causare fluttuazioni del testosterone sierico da elevati livelli a livelli subnormali, e sono quindi associate a periodi di benessere alternati a periodi di risposta clinica insufficiente.  Testosterone Transdermico Le preparazioni transdermiche di testosterone sono disponibili come cerotti o gel. Essi forniscono un normale livello sierico di testosterone uniforme per 24 ore (intervallo giornaliero). Comuni effetti indesiderati sono costituiti da irritazione cutanea nel sito di applicazione (cerotti) e il rischio di trasferimento interpersonale se non vengono prese le appropriate precauzioni (gel). Testosterone sublinguale e buccale Le compresse sublinguali e buccali di testosterone sono sistemi di rilascio efficaci e ben tollerati in grado di fornire un risultato rapido e uniforme di livello fisiologico di testosterone con somministrazioni giornaliere.  Dispositivi sottocutanei I dispositivi sottocutanei devono essere impiantati ogni 5-7 mesi e offrono un lungo periodo di azione senza significative fluttuazioni sieriche del livello di testosterone. Il rischio con questo tipo di sistema di rilascio consiste in infezioni ed estrusioni, che possono verificarsi nel 10% dei casi.

 Ipogonadismo e problemi di fertilità      

Il testosterone esogeno riduce la produzione di testosterone endogeno con feedback negativo sull'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Se l’ipogonadismo coincide con problemi di fertilità, dovrebbe essere considerato il trattamento con hCG.   La gonadotropina corionica umana (hCG) stimola la produzione di testosterone dalle cellule di Leydig. La sua somministrazione deve essere limitata ai pazienti con ipogonadismo secondario, quando i problemi di fertilità siano importanti. I livelli sierici fisiologici normali possono essere raggiunti con un dosaggio standard di 1500-5000 UI somministrate per via intramuscolare o sottocutanea due volte a settimana. Nei pazienti affetti da ipogonadismo secondario, il trattamento con hCG è combinato al trattamento con FSH (di solito 150 UI tre volte alla settimana intramuscolo o sottocute) per indurre la spermatogenesi.  Nei pazienti affetti da ipogonadismo secondario e problemi di fertilità e in casi selezionati di ipogonadismo primario, il trattamento hCG può essere scelto per sostenere la produzione di testosterone endogeno durante il periodo di trattamento dell'infertilità. Il dosaggio deve essere regolato singolarmente per evitare la soppressione dei livelli sierici di FSH. Il trattamento con gonadotropina corionica umana ha costi più elevati rispetto al trattamento con testosterone. Ci sono informazioni insufficienti circa gli effetti terapeutici e collaterali del trattamento con hCG a lungo termine. Questo tipo di trattamento non può quindi essere raccomandato per l'ipogonadismo maschile, tranne che nei pazienti in cui il trattamento della fertilità è un problema .

FATTORI DI RISCHIO NEL TRATTAMENTO CON TESTOSTERONE   

Introduzione

I medici sono spesso riluttanti a offrire TRT, soprattutto negli uomini anziani, a causa del rischio potenziale di questa forma di trattamento. I dubbi più comuni sono associati con le possibili conseguenze per i tessuti di prostata e mammella, per il sistema cardiovascolare e l’apnea nel sonno.  Cancro alla mammella maschile Il cancro alla mammella maschile è una malattia rara, con incidenza inferiore all'1% di tutti i tumori maschili. L'incidenza è più alta negli uomini con sindrome di Klinefelter. Il trattamento con testosterone è controindicato negli uomini con una storia di cancro alla mammella. L'associazione tra TRT e lo sviluppo del cancro al seno non è supportata da prove forti, anche se ci sono stati alcuni studi basati su un piccolo numero di pazienti.  Cancro alla prostata La crescita del cancro alla prostata può essere influenzata dal testosterone. Gli studi hanno riportato che l'ipogonadismo è associato ad una minore incidenza di cancro alla prostata, ma se il cancro alla prostata si verifica in uomini affetti da ipogonadismo, di solito è in fase avanzata e con un più alto punteggio Gleason. Studi controllati randomizzati supportano l'ipotesi che la TRT non provochi variazioni di istologia prostatica, né un significativo aumento del testosterone e del DHT intraprostatico (7,8). Gli studi più recenti indicano che la terapia di testosterone non aumenta il rischio di cancro alla prostata (7-10), ma non sono ancora disponibili i dati di follow-up a lungo termine. Una meta-analisi ha mostrato una percentuale più alta (ma non statisticamente significativa) di eventi della prostata negli uomini di mezza età e anziani trattati con TRT. In considerazione di queste osservazioni, sono altamente raccomandati l’esame del PSA e l'esame digito-rettale della prostata prima e durante la terapia. La terapia con testosterone è chiaramente controindicata negli uomini con carcinoma della prostata. Un argomento attualmente in discussione prevede l'utilizzo di TRT in uomini affetti da ipogonadismo con una storia di cancro alla prostata e nessuna evidenza di malattia attiva. Finora sono disponibili studi solo su un numero limitato di pazienti e con periodi di follow-up relativamente brevi, e questi non indicano alcun aumento del rischio di cancro alla prostata. Non sono ancora disponibili studi randomizzati e placebo-controllati per documentare la sicurezza a lungo termine del trattamento in questi pazienti. Gli uomini che sono stati trattati chirurgicamente per carcinoma della prostata localizzato e che sono attualmente senza evidenza di malattia in fase attiva (cioè PSA misurabile, esame digito-rettale anormale, evidenza di metastasi osseo/viscerali) e mostrano sintomi di carenza di testosterone possono essere considerati con cautela per TRT, anche se questo approccio è ancora un trattamento 'off-label'. In questi pazienti, il trattamento deve essere limitato ai pazienti con un basso rischio di cancro alla prostata ricorrente (Gleason pre-intervento chirurgico<8; pT1-2; PSA<10ng/mL). La terapia non dovrebbe iniziare prima 1 anno di follow-up dopo l'intervento chirurgico e non ci dovrebbe essere alcuna recidiva di PSA. I pazienti che sono stati sottoposti a brachiterapia o a trattamento di radioterapia esterna (EBRT) per il carcinoma prostatico a basso rischio possono essere trattati con cautela con TRT in caso di ipogonadismo, con uno stretto monitoraggio per la ricorrenza del cancro della prostata.  Malattie cardiovascolari Il trattamento con testosterone non è correlato allo sviluppo di eventi cardiovascolari de novo. Bisognerebbe fare attenzione, tuttavia, in uomini con malattie cardiovascolari esistenti, in quanto un effetto collaterale comune del testosterone è l’aumento dei globuli rossi. Prima del trattamento e periodicamente sono raccomandate misurazioni di emoglobina ed ematocrito. I pazienti con eritrocitosi e insufficienza cardiaca congestizia grave (NYHA classe III-IV) sono a rischio di sviluppare deterioramento cardiovascolare, e la terapia con testosterone dovrebbe essere interrotta fino alla risoluzione dell’insufficienza cardiaca congestizia. Eventi avversi cardiovascolari sono più frequenti nei pazienti con comorbidità multiple e limitata attività fisica. Apnea ostruttiva del sonno Non vi è alcuna prova consistente della correlazione tra TRT e apnea ostruttiva del sonno (OSA). Non ci sono neanche prove che il trattamento TRT possa provocare l'insorgenza o il peggioramento della condizione.

MONITORAGGIO DEI PAZIENTI IN TERAPIA SOSTITUTIVA CON TESTOSTERONE  

Introduzione

Un regolare follow-up è necessario in pazienti che ricevono terapia di testosterone, per i sintomi e le condizioni potenzialmente androgeno-dipendenti che possono verificarsi a seguito del TRT. Gli effetti collaterali del TRT sono limitati, ma la loro incidenza e rilevanza clinica non è ancora chiara.  L'obiettivo principale del TRT è quello di alleviare i sintomi clinici della carenza di testosterone. L’attento monitoraggio delle variazioni delle manifestazioni cliniche della carenza di testosterone dovrebbe quindi essere una parte essenziale di ogni visita di follow-up. Effetti del TRT sul desiderio sessuale possono già visualizzarsi dopo 3 settimane di trattamento e raggiungere un plateau a 6 settimane . Cambiamenti della funzione erettile e della eiaculazione possono richiedere fino a 6 mesi. Effetti sulla qualità della vita e anche su l'umore depressivo, possono diventare rilevabili entro 1 mese, ma l’effetto massimo potrebbe richiedere più tempo.  Livelli di testosterone Non ci sono ancora dati sufficienti per definire i livelli sierici ottimali di testosterone durante la TRT. L'opinione degli esperti suggerisce che il TRT dovrebbe ripristinare il livello di testosterone sierico al range medio-normale degli specifici gruppi di età degli uomini, che di solito è sufficiente per alleviare le varie manifestazioni da carenza di ormone. Un programma di controllo ottimale per il livello di testosterone nel siero dipende anche dalla formulazione di TRT utilizzato (LE: 4; GR: C).  Densità ossea La densità minerale ossea (BMD) dovrebbe essere monitorata solo negli uomini il cui BMD era anormale prima dell'inizio del TRT. Un aumento della BMD della colonna lombare può essere già rilevabile dopo 6 mesi di TRT e può continuare per altri 3 anni.   È importante utilizzare solo una occlusione venosa minima o nulla quando si preleva un campione di sangue per le misurazioni dell'ematocrito. L’ematocrito elevato è l'effetto collaterale più frequente del TRT. Il significato clinico di un alto livello di ematocrito non è chiaro, ma può essere associato ad iperviscosità e trombosi. L'effetto dell'eritropoiesi può diventare evidente a 3 mesi e massimo a 12 mesi.  Prevenzione prostatica La terapia sostitutiva con testosterone determina un aumento marginale del PSA e del volume prostatico, stabilizzandosi a 12 mesi. I precedenti timori che il TRT possa aumentare il rischio di cancro alla prostata sono state contraddetti da una serie di meta-analisi. Tuttavia, ci sono insufficienti dati disponibili a lungo termine per concludere che vi sia la sicurezza di cancro alla prostata con il TRT.  Sistema cardiovascolare La terapia sostitutiva del testosterone non è associata con lo sviluppo di eventi cardiovascolari pericolosi e non è richiesto un monitoraggio speciale in questo ambito. C'è stato uno studio che indica che la terapia di testosterone negli uomini anziani con una elevata prevalenza di malattie croniche può comportare un maggiore rischio di eventi avversi cardiovascolari. Questi pazienti possono necessitare di programmi di monitoraggio personalizzati.

Traduzione dalle linee guida EAU a cura della dott.ssa Tanya Localzo, Dott. Igino Intermite